רפואה נתמכת ראיות

פרדוקס סימפסון- וכמה מבין החולים קשה מחוסנים

הנתון "שיעור המחוסנים מבין החולים קשה" הוא נתון שיכול להטעות מאוד, משתי סיבות:
א) גם אם יש חיסון יעיל ביותר, ככל ששיעור המחוסנים באוכלוסייה גובר , כך יעלה שיעור המחוסנים בין החולים קשה.
ב) אין התייחסות לערפלן חשוב וכך נוצר לנו פרדוקס סימפסון.
---
לקריאה נוספת על פרדוקס סימפסון:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21454324/
 
 
 

איך בכלל חוקרים תופעות לוואי?

בפרק זה נדבר על שיטות המחקר השונות לזיהוי תופעות לוואי של תרופה, ונדבר על שני מחקרים גדולים שבדקו בשיטות שונות תופעות לוואי של חיסוני mRNA לקורונה.
לאחר מחקרים ראשוניים על בטיחות התרופה בחיות מעבדה ובכמות קטנה של בני אדם מתנדבים, מתבצע בדרך כלל מחקר גדול מבוקר מסוג RCT. יש קריטריונים רבים לגבי זיהוי, ניתוח סטטיסטי של תופעות הלוואי ודיווח עליהן במחקרי RCT, למשל מדידת חומרת התופעה, משך התופעה, התייחסות רק לאלו שקיבלו את הטיפול בפועל כדי לחשב שכיחות, השוואת שכיחות תופעה בין שתי זרועות המחקר, ועוד. Adverse effect   היא כל תופעה (רעה) המופיעה במשתתף במחקר. היא יכולה להיות קשורה לטיפול או לא קשורה לטיפול, ולכן נמדדת גם בקבוצת הפלצבו. Adverse drug reaction לעומת זאת, הוא תופעה המיוחסת לתרופה עצמה. מחקר כזה מאפשר לזהות באמינות גבוהה מהי שכיחות התופעה שאכן קשורה לטיפול ולא הופיעה באופן מקרי אחריו.
בדרך כלל מחקר RCT לא יהיה מספיק גדול כדי לזהות תופעות לוואי נדירות, ולא מספיק ממושך כדי לזהות תופעות מאוחרות. לכן משתמשים גם בדיווחי מקרים (תיאור מקרה, סדרות מקרים), במחקרים על בסיסי נתונים (למשל, המחקר שדובר עליו בשני הפרקים הקודמים בפודקאסט), ובמרשמים (registries) שבהם מתבצע מעקב פעיל אחר אנשים שקיבלו את הטיפול, עם או ללא קבוצת השוואה.
בפרק נספר על מחקר שסקר מחקרי RCT שפורסמו בשנים האחרונות בעיתונים רפואיים מובילים בעולם, וגילה שלרוב(!) יש בעיות: הזיהוי, הדיווח והניתוח סטטיסטי של תופעות הלוואי מתבצע ברמה בינונית ומטה. נרחיב על מחקר ה RCT של חיסון הקורונה של מודרנה, ונגלה שבמחקר זה דווקא הצליחו להגיע לרמה גבוהה של שיטות ועמידה בסטנדרטים. נספר גם על מרשם (registry) ה V-safe שעוקב בצורה פעילה אחר תופעות לואי בקרב מיליוני מחוסנים בארצות הברית, ועל מאמר שהתפרסם מתוכו.
---
מאמרים שהוזכרו בפרק
 
מחקר ה RCT על חיסון הקורונה של מודרנה, כולל תופעות לוואי
Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine
 
מחקר ה V-safe מרשם (registry) של מיליוני אנשים שקיבלו חיסון מודרנה או פייזר, עם מעקב יזום אחר תופעות לואי. שני מאמרים מ JAMA.
1) תופעות הלוואי של השבוע הראשון- כולל השוואה בין חיסוני פייזר ומודרנה (יוני 2021)-
כ 3.5 מיליון מחוסנים עם מעקב אקטיבי
Reactogenicity Following Receipt of mRNA-Based COVID-19 Vaccines
 
2) דיווחים על תופעות לואי נדירות, כולל מיוקרדיטיס (ספטמבר 2021)- מעל 6 מיליון מחוסנים עם מעקב אקטיבי (לא הוזכר בפרק)
Surveillance for Adverse Events After COVID-19 mRNA Vaccination
 
הסבר על השיטות המחקריות השונות לגילוי תופעות לוואי של תרופות
Adverse Event Detection in Drug Development: Recommendations and Obligations Beyond Phase 3
 
המלצות להגדרה, בדיקה ודיווח על תופעות לוואי במחקרים מבוקרים (2003)
The CONSORT extension for reporting harms outcomes
 
האם מחקרים מבוקרים שפורסמו בעיתונים הנחשבים בעולם בשנים האחרונות הגדירו, בדקו ודיווחו על תופעות לוואי לפי ההמלצות האלו? 
Analysis and reporting of adverse events in randomised controlled trials: a review
 

קפלן-מאייר והמסע לקוטב הדרומי

בפרק זה נדבר על אומדן קפלן- מאייר, ונחזור לתוצאות המחקר הישראלי הגדול שבדק את תופעות הלוואי של חיסון הקורונה.
לפעמים, במסע לקוטב הדרומי, או במחקרים רפואיים, זמן המעקב אחר המשתתפים אינו זהה: חלק מהמשתתפים עוברים את כל המסע, וחלקם משתתפים רק בחלק מהמסע.
כדי לאפשר מדגם גדול שכולל את כל המשתתפים, אך לא לטעות בחישובים, משתמשים במקרים כאלו באומדן קפלן מאייר ובעקומת קפלן מאייר. האומדן הזה פועל לפי עקרון הייצוג. אם יש משתתפים עם זמן מעקב ארוך ואחרים עם זמן מעקב קצר, עבור התקופה המשותפת (תחילת זמן המעקב עבור כל משתתף) התוצאות יחושבו עבור כל הקבוצה, אך עבור המשך המעקב בו רק חלק מהמטופלים משתתפים, הם ייצגו גם את חבריהם שכבר אינם משתתפים. כל זמן נפרד כזה נקרא מרווח (interval), ובכל מרווח המדגם הולך וקטן, והקבוצה הנותרת מייצגת את אותם משתתפים שזמן המעקב אצלם קצר יותר.
התוצאה של אומדן קפלן מאייר היא לא שיעור האנשים מכלל הקבוצה שחוו תופעת לואי (או תוצא אחר כלשהו), אלא האומדן לשיעור האנשים שמתבצע בעזרת הייצוג. ככל שאנחנו מתקדמים בזמן המעקב, וגודל המדגם קטן, כך האומדן פחות מדויק.
---
המאמר המקורי
Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting
 
הנספח למאמר, בו אפשר להסתכל על עקומות קפלן-מאייר עבור כל אחת מתופעות הלוואי בקבוצת המתחסנים מול קבוצת אלו שלא קיבלו חיסון
 
המסע של סקוט לקוטב הדרומי, מתוך ויקיפדיה
 
 

תופעות הלואי של חיסון הקורונה בישראל- ומחקרי קוהורט

מחקר ישראלי חשוב ומרשים, שבדק את בטיחות חיסון הקורונה, התפרסם בסוף אוגוסט. ננצל מחקר זה כדי לדבר על תקפות ותוצאות של מחקרי קוהורט.
במחקר קוהורט יש השוואה בין שתי קבוצות- אחת שנחשפה לגורם ואחת שלא נחשפה, ומדידת תוצאים (בדרך כלל תחלואה) בכל אחת מהקבוצות, עם השוואה ביניהן. במקרה שלנו, השוואה בין קבוצה שנחשפה לחיסון (קיבלה חיסון קורונה בישראל), לבין קבוצה שלא נחשפה להתערבות זו, ומדידת מגוון רחב מאוד של תופעות לואי אפשריות.
במחקרים מסוג זה האתגרים הגדולים הם מדידה נכונה ומדויקת של החשיפה ושל התוצאים, ונטרול של ערפלנים (confounders) אפשריים. במחקר הזה, שיטת נטרול הערפלנים הייתה התאמה (matching) של מטופל לא מחוסן עבור כל מטופל מחוסן, כדי ליצור שתי קבוצות דומות מאוד מבחינת הערפלנים. במחקרים מסוג זה תמיד נשארים גם ערפלנים שלא נמדדו.
נזכיר חלק מתוצאות המחקר, ובעקר מיוקרדיטיס כסיבוך נדיר של החיסון, ונדבר על סיכון יחסי (risk ratio, relative risk) ועל ההשפעה האבסולוטית של חשיפה מסוימת על מטופל (attributable risk, המקביל ל absolute risk reduction). השפעה מחושבת זו עבור מיוקרדיטיס הייתה 2.7 מקרים עבור כל מאה אלף מחוסנים. להשוואה- השפעת זיהום (תחלואה) בקורונה על מיוקרדיטיס הייתה דרמטית הרבה יותר.
---
המאמר:
Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting
 
---
חישובים:
Risk=patients with outcome/all patients in group
Risk ratio=relative risk=Risk in exposure group/Risk in control group
Attributable risk(“=absolute risk increase”)= Risk in exposure group-Risk in control group
 
לדוגמה: אם יש מאה אנשים שהקשיבו לפרק הזה, ואלף שלא נחשפו (לא הקשיבו), ובכל אחת מהקבוצות נרדמו 50.
Risk (listeners) =50/100=0.5
Risk (non listeners) =50/1000=0.05
Risk ratio=0.5/0.05=10 (ההאזנה מגבירה פי 10 את הסיכון להירדם)
Attributable risk=0.5-0.05=0.45 (הסבירות שאדם המאזין לפרק יירדם בגלל הפרק עצמו היא 45%)
 

Odds ratio- יחס גורר יחס ושחיקת ברכיים

האם ריצה עלולה לסכן את בריאות הברכיים ולגרום לאוסטאוארטריטיס (osteoarthritis) בהמשך החיים? מחקרים תצפיתיים שעוסקים בשאלה זו בדרך כלל נותנים לנו תוצאה בצורת odds ratio (OR). זהו מספר שאינו אינטואיטיבי להבנה וליישום. למשל כאשר הסיכון הוא 20% בקבוצה אחת לעומת 33% בקבוצה שנייה, ה OR הוא 2. כאשר הסיכונים הם 50% באחת ו 80% בשנייה,  ה OR  הוא 4.
בפרק זה נסביר כיצד מחושב ה odds ratio, מדוע משתמשים בו במחקרי מקרה-בקרה (case-control studies), מתי עוד אנחנו צפויים לפגוש אותו (במטא אנליזה ובמחקרים משווים בהם בוצע תקנון למשתנים נוספים) ואיך ליישם אותו בחישובי סיכון עבור מטופל. לגבי השאלה הקלינית שלנו, נגלה שמחקרים שונים הגיעו למסקנות סותרות, זאת אומרת, חלקם מצאו שהריצה מהווה גורם מגן.
---
להסבר בסיסי על odds  מול risk
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4640017/
---
חישובים:
כאשר הסבירות למחלה נמוכה מאוד בשתי הקבוצות, פחות מ 10%, ה OR קרוב מאוד ל relative risk ואז אפשר להתייחס אליו כאילו מדובר ב relative risk. זאת אומרת – אם OR הוא 2, הסיכון למחלה עולה פי 2. אם הוא 0.5, הסיכון יורד פי 2.
כאשר הסבירות למחלה נעה בין 10% ל 50%, כלל ה 15-30-45 יכול לעזור לנו לקבל קירוב סביר של הגברת הסיכון.
כש OR הוא 2, הסבירות עולה ב 15%, כש OR הוא 5, הסבירות עולה ב 30%, וכשהוא 10, הסבירות עולה ב 45%.
למשל, אם הסיכון לאוסטאוארטריטיס של הברך באוכלוסיה מסויימת הוא 20%, וה OR עבור אנשים שעובדים בכריעה או על הברכיים הוא 5 לעומת אלו שעובדים בישיבה, נשתמש בכלל 5-> 30%, ואז הסבירות למחלה באלו שעבדו בכריעה היא
20%+30%=50%
יש גם כלל דומה לגבי OR  קטן מ 1 וכאשר הסבירות מראש היא סביב 50% או יותר. כאשר OR הוא 0.5, הסבירות יורדת ב 15%, כאשר הוא 0.2, הסבירות יורדת ב 30%, וכאשר הוא 0.1, הסבירות יורדת ב 45%.
לחובבי מתמטיקה- שמעו את הפרק על likelihood ratio ("תוצאות בדיקה אבחנתית- הדרך המדוייקת יותר"). מדובר בדיוק באותה תופעה מתמטית. גם שם אפשר להשתמש בחוק ה 15-30-45 כדי להגיע לסבירות מקורבת למחלה, כאשר הסבירות למחלה היא סביב 50% לפני הבדיקה וה LR הוא 2, 5 או 10.
---
קישורים למאמרים שהוזכרו בפרק
 
מחקר קוהורט ב Clinical rheumatology  משנת 2018 בדק האם באנשים עם OA ריצה מחמירה את המצב ומצא קשר הפוך בין ריצה לכאבים: OR  מתוקנן לכאב ברך חדש 0.9 (לא מובהק) OR מתוקנן להפסקת כאבים תכופים 1.7
Running does not increase symptoms or structural progression in people with knee osteoarthritis: data from the osteoarthritis initiative
 
מחקר מקרה-בקרה השווה בין אנשים עם OA לאנשים ללא OA, שם OR מתוקנן לג'וגינג של 1500-3000 שעות בחיים היה  1.9.
Case-control study of knee osteoarthritis and lifestyle factors considering their interaction with physical workload
 
בסקירה שיטתית על הנושא ב  American journal of sport medicine משנת 2017, נמצאו תוצאות סותרות במחקרים שונים. אחד התוצאים שנבדק במטא אנליזה היה קשר בין ריצה לניתוח ברך עבור אוסטאוארטריטיס בהמשך החיים. ה OR לריצה באלו שנותחו היה 0.46 , זאת אומרת ריצה כאן הייתה גורם מגן ולא פוגע.
Running and Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis
 

וירוסים ותדירות יחסי מין- מבוא למחקרים תצפיתיים

פרק זה הוא מבוא למחקרים תצפיתיים, בו נסביר את ההבדלים בין מחקר קוהורט, מחקר מקרה-בקרה, ומחקר קוהורט רטרוספקטיבי.
ב 1983 עדיין לא הבינו מהי דרך העברת מחלת האיידס. מחקר תצפיתי מסוג מקרה-בקרה היה חשוב ביותר להבנה זו. לאחר כמה שנים מחקר קוהורט פרוספקטיבי הדגים ממצא מפתיע – גברים נימולים נדבקו פחות באיידס. בהקשר אחר לגמרי, ושנים רבות אחר כך, תדירות יחסי מין גבוהה יותר הייתה קשורה לתוחלת חיים ארוכה יותר אצל קשישים בטאיוואן.
בכל המקרים האלו, מחקר התערבותי כמו RCT לא היה אפשרי, מסיבות פרקטיות או מוסריות, והיה צורך בביצוע מחקר תצפיתי. מחקרים תצפיתיים יכולים להתבצע בשיטות שונות. המאפיין אותם הוא שהחוקרים לא מבצעים את ההתערבות (לדוגמה מתן תרופה, החלטה על תדירות יחסי מין, החלטה על עישון, או חיתוך העורלה), אלא מתצפתים על אנשים שנחשפו להתערבות או לגורם סיכון מסוים. נדבר על שלושת המחקרים התצפיתיים השכיחים ביותר בספרות הרפואית, ונסביר את הדומה והשונה ביניהם.
מחקר קוהורט פרוספקטיבי, בו יש השוואה בין קבוצה שנחשפה לגורם מסויים לקבוצה שלא נחשפה לאותו גורם, ומעקב של החוקר לאורך זמן אחר שתי הקבוצות כדי לבחון האם היה שוני בהמשך בתוצא כמו למשל מחלה.
מחקר קוהורט רטרוספקטיבי, בו יש השוואה זהה, אך החוקר משתמש במידע שכבר נאסף קודם, כיום בדרך כלל מדובר על מידע מתוך תיקים רפואיים ממוחשבים- מידע שלא נאסף לצרכי מחקר אלא לצרכים מנהלתיים ורפואיים.
מחקר מקרה בקרה, בו ההשוואה שונה- בין קבוצה שחוותה תוצא מסויים (למשל מחלה), ה"מקרים", לבין קבוצה שלא חוותה תוצא זה (קבוצת הבקרה). כאן בכל קבוצה נבדק לאחור מה הייתה מידת החשיפה לגורם מסוים.
 
---
מאמרים שהוזכרו בפרק
מחקר מקרה-בקרה מ annals of internal medicine  מ 1983,שזיהה לראשונה את דרך ההעברה של המחלה הנקראת היום AIDS.
National case-control study of Kaposi's sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men: Part 1. Epidemiologic results
 
תגובת ה CDC למחלת האיידס- השנים הראשונות
 
פודקאסט מומלץ של JAMA על גילוי דרך העברת ה- AIDS.
 
מחקר קוהורט מ lancet משנת 1989, אצל גברים באפריקה שכבר נדבקו במחלות המועברות ביחסי מין, ובוצע אצלם מעקב להדבקות ב HIV. אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים להדבקות בנגיף היה העדר מילה.
Female to male transmission of human immunodeficiency virus type 1: risk factors for seroconversion in men
 
מחקר קוהורט נוסף שהראה ממצא דומה
Effect of Circumcision on Incidence of Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Other Sexually Transmitted Diseases: A Prospective Cohort Study of Trucking Company Employees in Kenya
 
מחקר מבוקר אקראי מ Lancet  , 2007. מילת העורלה, בקבוצת המילה הייתה פחות הדבקות של גברים ב HIV
Male circumcision for HIV prevention in men in Rakai, Uganda: a randomised trial
 
אך לגבי הדבקת נשים- ייתכן שמילת הגברים לא רק שלא עוזרת אלא אף עלולה להגביר הדבקת השותפה-מחקר RCT  נוסף
 
קווים מנחים של ארגון הבריאות העולמי לגבי מילה כהתערבות מניעתית באזורים מוכי איידס.
 
מחקר קוהורט בהקשר אחר שהראה קשר בין תדירות גבוהה יותר של יחסי מין בקשישים לבין חיים ארוכים יותר.
A prospective cohort study on the effect of sexual activity, libido and widowhood on mortality among the elderly people: 14-year follow-up of 2453 elderly Taiwanese
 

דיוק בדיקת אנטיגן מהירה לאבחון קורונה

סיכום מאמר מסוף יולי 2021, שעוסק בבדיקה אבחנתית: בדיקת אנטיגן מהירה לזיהוי קורונה. המחקר בוצע בשיטת מחקר חתך, בו על בני משפחה של חולי קורונה מאומתים בוצעה בדיקת האנטיגן וכן בדיקת PCR כבדיקה ההשוואה (gold standard).
המחקר בוצע למעשה פעמיים, עבור שני קיטים שונים לבדיקה- Veritor, ו- biosensor. ההתייחסות כאן היא רק לראשון שבהם, כיוון שהתוצאות דומות מאוד.  המחקר עומד בצורה מרשימה ביותר בקריטריונים לתקפות מאמר על בדיקה אבחנתית.
תוצאות המחקר מראות שרגישות הבדיקה היא 64%, וספציפיות הבדיקה 99.6%. מתוך מספרים אלו ניתן לחשב-
Positive likelihood ratio=160
Negative likelihood ratio=0.36
במלים אחרות, הבדיקה טובה מאוד בהוכחת מחלה והרבה פחות טובה בשלילתה.
יוצא הדופן הוא בסבירויות נמוכות מאוד למחלה (למשל, בהעדר מגפה באזור וזמן מסוים, או באדם שאינו נפגש כמעט עם אנשים), שם בדיקה חיובית רחוקה מלהוכיח מחלה.
אני מקווה שבקרוב נוכל לראות בספרות הרפואית מחקרים דומים על בדיקת האנטיגן המיושמת בארץ.
---
מחשבון לחישוב likelihood ratio, ולמעבר מסבירות לפני בדיקה לסבירות אחרי הבדיקה
http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl
(הנתונים הדרושים: שכיחות/ סבירות המחלה, רגישות וספציפיות הבדיקה)
---
המאמר שנותח בפרק:
Diagnostic accuracy of rapid antigen tests in asymptomatic and presymptomatic close contacts of individuals with confirmed SARS-CoV-2 infection: cross sectional study
הערה: המחקר בוצע על מטופלים ללא תסמינים. במקרה שישנם תסמינים, סביר שרגישות הבדיקה גבוהה יותר ואז יכולתה לשלול את קיום הנגיף גבוהה מעט יותר. למשל, בנוכחות תסמינים במטופל עם סבירות של 50% לזיהום קורונה, ובהנחת רגישות של 80%, בדיקה שלילית תפחית את הסבירות ל 17%.
 

אלף כבאים ואלף הורדות

רגע דיגיטלי מרגש: הפודקאסט חגג השבוע אלף הורדות של פרקים. לכבוד החגיגה, מחווה לשיר "אלף כבאים": מחקרים שעוסקים באלף כבאים, באלף ספרים (פ' דגושה), וברופא אחד שמתקרב אלי עם המזרק.
מדובר במטא אנליזה, במחקר אקראי מבוקר לפי צברים (cluster randomized trial)- שיטת מחקר שנסביר בפרק זה, ובמחקר מבוקר ללא אקראיות. בשלושתם נדבר על התקפות, על התוצאות ועל רלוונטיות
---
מאמרים שהוזכרו בפרק:
 
Cancer Incidence and Mortality in Firefighters: A State-of-the-Art Review and Meta-َAnalysis
מטא אנליזה של מחקרים תצפיתיים: היארעות סרטן ותמותה מסרטן בכבאים (לוחמי אש) יחסית לקבוצת בקרה.
 
A Cluster-Randomized Trial of Blood-Pressure Reduction in Black Barbershops
מחקר מבוקר אקראי בצברים (clusters). במספרות ההתערבות בוצע איזון לחץ דם על ידי רוקחים בהמלצת הספר. כבוד לספרים ולרוקחים!
 
מקצוע הספר-כירורג היה תקופה מסוימת אחד מהמקצועות המרכזיים ברפואה.
 
Effect of syringe size on severity of pain during local anesthesia administration
מזרק גדול יותר (3 מ"ל) כואב יותר מאשר מזרק קטן עם אותה מחט ואותו קצב הזרקת החומר.
---
הגרסה המקורית המעולה ל"אלף כבאים" היא של "דודה", כדאי לשמוע גם את  
הביצוע של צחי הלוי, אבי סינגולדה, ודין בליזון.
 
 
 

למה כדאי להטיל ספק

"הספק הוא בית הספר של האמת"- פרנסיס בייקון
יש סיבות רבות להטיל ספק בממצאי מחקרים ברפואה ובעקר בממצאים חיוביים (שהתוצאה שלהם מובהקת).
נפרט חלק מסיבות אלה- החובה שלא להזיק, ההיסטוריה של טיפולים מזיקים ברפואה, ניגודי האינטרסים במחקר, ושכיחות שיטות לקויות במחקרים רפואיים.
ישנה גם סיבה מעניינת נוספת שנסביר יותר לעומק. זוהי סיבה מתמטית שהוצגה על ידי יואנידיס ב- 2005: כאשר מחקר קטן, וכאשר הוא בודק השערה שהסבירות שהיא נכונה נמוכה, תוצאה חיובית ומובהקת במחקר בדרך כלל תהיה מוטעית (!).
החישובים של יואנידיס מבוססים על הסתברות מותנית, וכוללים את הסבירות מראש שההשערה נכונה, את ערך הסף למובהקות ואת עצמת המחקר (power)- מושג שנסביר בפרק זה. המסקנה מחישובים אלו, היא שרוב המחקרים המתפרסמים ברפואה שבהם הממצאים מובהקים, למעשה מטעים אותנו. (למתעניינים- בסוף הטקסט יש פירוט החישוב)
למרות כל אלו, חשוב לראות גם את הצד השני של המטבע- צריך להיזהר מספקנות מוחלטת , מניהיליזם המטיל ספק מוחלט בכל המחקר הרפואי. גישה כזו עלולה להיות הרסנית ביותר לרפואה ולמטופלים.
כאשר המחקר גדול, כששאלת המחקר בדקה קשר שיש סבירות גבוהה שקיים, ואם המחקר בוצע בשיטות טובות- ממצאים מובהקים לרוב מעידים על האמת, מקדמים את הרפואה ועוזרים למטופלים לקבל טיפול נכון וטוב יותר.
"קיימים שני סוגי טיפשים: אלה שאינם מטילים ספק כלל, ואלה המטילים ספק בכל דבר"- שארל דה לין
---
 
המאמרים שהוזכרו בפרק
 
Ioannidis: Why Most Published Research Findings Are False
לחובבי מתמטיקה ברמה בסיסית (חילוק, חיסור)- החישובים במאמר בהחלט אפשריים להבנה, ויש דוגמה למטה. לנמנעי מתמטיקה- הגרפים מציגים את התופעה בצורה ברורה, ומראים מה הסבירות שתוצאת מחקר מובהקת אכן מייצגת את האמת לפי מאפיינים שונים המחקר. 
 
מטא-אנליזות בכירורגיה הן לרוב עם הטיות (שיטות לקויות- מאמר מ 2005, אך מאמר דומה מ 2020 לגבי במטא-אנליזות העוסקות בנוגדי קרישה חדשים מראה שהבעיה עדיין קיימת.
 
מאמר דעה יפה על כך שספקות לגבי ממצאים הם חלק בלתי נפרד מהמדע
 
---
למתעניינים בחישובים של יואנידיס:
נאמר שבתחום רפואי מסוים יש סבירות של 5% שיש קשר בין שני משתנים, למשל 5% מהמזונות מגבירים סיכוי למחלה מסוימת. נאמר גם שבוצע מחקר שבדק האם יש קשר בין מזון מסוים לאותה מחלה.  אם עצמת המחקר היא 0.2, ואם התוצאות היו מובהקות, עם ערך p  של 0.05 הסבירות שמדובר בטעות ושלמעשה אין קשר בין המזון למחקר היא  70%, גם אם אין הטיות בשיטות המחקר*. במלים אחרות, למרות שהמחקר הראה שהמזון מגביר סיכוי למחלה, ולמרות שערך ה p – היה 0.05,  סביר שאין קשר בין אותו מזון למחלה.
החישוב: במחקר בעצמה 0.2 , כאשר הסבירות מראש לקשר בין משתנים היא 5%,
מכפילים את הסבירות מראש לקשר בעצמה (power)
0.2X 5%=2%
מכפילים את הסבירות שאין קשר בערך ה- p
0.05X 95%=~5%
שני מצבים אלו יחד מייצגים את כלל האפשרויות לקבל תוצאה מובהקת במחקר,
ואז היחס בין תוצאות מובהקות מטעות לבין כלל התוצאות המובהקות הוא
 5/7=~30%
*חישוב זה נוטה להגזים לטובה... יואנידיס משתמש גם במקדמים נוספים לתקנון עבור רמות שונות של הטיה במחקר, ועבור ביצוע מחקרים מרובים על אותה שאלה קלינית. כאשר משתמשים במקדמים אלו, שיעור התוצאות המובהקות המוטעות עולה עוד יותר.
לעומת זאת, החישוב נסמך על מחקרים בהם ערך ה p  הוא 0.05, ואם ערך ה p קטן יותר, החישוב מגזים לרעה. באופן דומה, אם המחקר גדול (ולכן העצמה שלו גדולה יותר) החישוב מגזים לרעה, ואם הסבירות מראש לקשר בין שני משתנים גדולה יותר (למשל, תיאוריה בסיסית חזקה מאוד, מחקרים קודמים שהצביעו על קשר אפשרי, ועוד)- החישוב מגזים לרעה. זאת אומרת, במחקרים גדולים, עם שאלת מחקר שמאחוריה הגיון ומחקרים קודמים, עם ערך p קטן מאוד וכאשר ההטיות לא חמורות, אפשר בהחלט לסמוך על תוצאות חיוביות. 
 

מחץ הדלתא 2

הקצב בו מתפרסמים מאמרים הנוגעים לנגיף הקורונה מהיר ביותר, ומחייב סרט המשך מיד עם פרסום  הפרק הקודם. אנחנו ממשיכים לעסוק בזן הדלתא של נגיף הקורונה וביעילות חיסון פייזר-ביונטק מולו.
מחקר דומה מאוד למחקר מהפרק הקודם, הפעם מאנגליה ולא מקנדה, בדק בשיטת negative test design (שהוסברה בפרק הקודם) את יעילות חיסון פייזר-ביונטק נגד זן הדלתא. הודגמה יעילות חיסון (vaccine effectiveness) של 88%, זאת לעומת 94% יעילות נגד זן האלפא.
בעזרת ספקולציות ננסה להבין מה מספרים אלו אומרים לגבי המטופל שמולנו או לגבי האוכלוסייה בעיר קטנה.
זהירות- שיטת המחקר במאמר, כפי שהוסבר בפרק הקודם (זן הדלתא וכינים עם פנסי ראש) חשופה להטיות מרובות ולכן מידת האמון שיש לתת בתוצאות היא בינונית. בנוסף- המודל שמוצג הוא מודל פשוט שנועד לעזור בהבנה ואינו כולל מרכיבים המשפיעים על שיעור ההדבקות בנגיף ועל יעילות החיסון.
---
המאמר שהוזכר בפרק
Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891
---
חישובים:
(כאמור- כל החישובים האלו תקפים אם הנתונים מהמחקר אכן מייצגים את המציאות המדויקת, וכיוון שכמעט בטוח שלא כך, יש להתייחס לכל המספרים בערבון מוגבל.)
 
Vaccine effectiveness~relative risk reduction
Relative risk=vaccine failure rate=1-vaccine effectiveness
לכן, הסיכון היחסי (או שיעור כשלון החיסון) עבור זן דלתא הוא
100%-88%=12%
בספקולציה של 10% שיעור הדבקה לו לא היה חיסון, באוכלוסייה של 1000 איש, היו אמורים להדבק 100. מתוך אותם 100, החיסון היה נכשל ב 12 (לפי שיעור כשלון החיסון למעלה), לכן הסבירות להדבק למרות קבלת חיסון מלא הוא 12/1000 , או אחד מ 83 איש.
בספקולציה קטסטרופלית של 50% שיעור הדבקה ללא חיסון, באוכלוסיה של 1000 איש, ללא חיסון היו אמורים להדבק 500. אם כל ה 1000 חוסנו, ביעילות חיסון של 88%, ידבקו 60 איש. הסבירות להדבק למרות קבלת חיסון מלא היא 60/1000, או אחד מ 16 מחוסנים.
בעיר קטנה כמו סח'נין, אור יהודה, דימונה, או במועצה האזורית משגב, יש כ 30 אלף איש, מתוכם כ 20 אלף מחוסנים. ביעילות חיסון של 88%,  בספקולציה המתונה יותר, שבה המגפה הייתה מדביקה כ 10% מהאוכלוסיה לו לא היה חיסון כלל, ידבקו במגפה הנגרמת מזן דלתא כ 240 מחוסנים , לעומת 120 מחוסנים שהיו נדבקים במגפה מזן אלפא. בתרחיש הקטסטרופלי, יש להכפיל את המספרים האלו פי 5.
מספר מאומתים מצטבר לפי יישובים, ושיעור חיסון בישובים שונים נלקח מערך ויקיפדיה,
https://tinyurl.com/554br4bd,  המסתמך על נתוני משרד הבריאות מה 20/7/21