איך בכלל חוקרים תופעות לוואי?

בפרק זה נדבר על שיטות המחקר השונות לזיהוי תופעות לוואי של תרופה, ונדבר על שני מחקרים גדולים שבדקו בשיטות שונות תופעות לוואי של חיסוני mRNA לקורונה.

לאחר מחקרים ראשוניים על בטיחות התרופה בחיות מעבדה ובכמות קטנה של בני אדם מתנדבים, מתבצע בדרך כלל מחקר גדול מבוקר מסוג RCT. יש קריטריונים רבים לגבי זיהוי, ניתוח סטטיסטי של תופעות הלוואי ודיווח עליהן במחקרי RCT, למשל מדידת חומרת התופעה, משך התופעה, התייחסות רק לאלו שקיבלו את הטיפול בפועל כדי לחשב שכיחות, השוואת שכיחות תופעה בין שתי זרועות המחקר, ועוד. Adverse effect   היא כל תופעה (רעה) המופיעה במשתתף במחקר. היא יכולה להיות קשורה לטיפול או לא קשורה לטיפול, ולכן נמדדת גם בקבוצת הפלצבו. Adverse drug reaction לעומת זאת, הוא תופעה המיוחסת לתרופה עצמה. מחקר כזה מאפשר לזהות באמינות גבוהה מהי שכיחות התופעה שאכן קשורה לטיפול ולא הופיעה באופן מקרי אחריו.

בדרך כלל מחקר RCT לא יהיה מספיק גדול כדי לזהות תופעות לוואי נדירות, ולא מספיק ממושך כדי לזהות תופעות מאוחרות. לכן משתמשים גם בדיווחי מקרים (תיאור מקרה, סדרות מקרים), במחקרים על בסיסי נתונים (למשל, המחקר שדובר עליו בשני הפרקים הקודמים בפודקאסט), ובמרשמים (registries) שבהם מתבצע מעקב פעיל אחר אנשים שקיבלו את הטיפול, עם או ללא קבוצת השוואה.

בפרק נספר על מחקר שסקר מחקרי RCT שפורסמו בשנים האחרונות בעיתונים רפואיים מובילים בעולם, וגילה שלרוב(!) יש בעיות: הזיהוי, הדיווח והניתוח סטטיסטי של תופעות הלוואי מתבצע ברמה בינונית ומטה. נרחיב על מחקר ה RCT של חיסון הקורונה של מודרנה, ונגלה שבמחקר זה דווקא הצליחו להגיע לרמה גבוהה של שיטות ועמידה בסטנדרטים. נספר גם על מרשם (registry) ה V-safe שעוקב בצורה פעילה אחר תופעות לואי בקרב מיליוני מחוסנים בארצות הברית, ועל מאמר שהתפרסם מתוכו.

---

מאמרים שהוזכרו בפרק

מחקר ה RCT על חיסון הקורונה של מודרנה, כולל תופעות לוואי

Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine

מחקר ה V-safe מרשם (registry) של מיליוני אנשים שקיבלו חיסון מודרנה או פייזר, עם מעקב יזום אחר תופעות לואי. שני מאמרים מ JAMA.

1) תופעות הלוואי של השבוע הראשון- כולל השוואה בין חיסוני פייזר ומודרנה (יוני 2021)-

כ 3.5 מיליון מחוסנים עם מעקב אקטיבי

Reactogenicity Following Receipt of mRNA-Based COVID-19 Vaccines

2) דיווחים על תופעות לואי נדירות, כולל מיוקרדיטיס (ספטמבר 2021)- מעל 6 מיליון מחוסנים עם מעקב אקטיבי (לא הוזכר בפרק)

Surveillance for Adverse Events After COVID-19 mRNA Vaccination

הסבר על השיטות המחקריות השונות לגילוי תופעות לוואי של תרופות

Adverse Event Detection in Drug Development: Recommendations and Obligations Beyond Phase 3

המלצות להגדרה, בדיקה ודיווח על תופעות לוואי במחקרים מבוקרים (2003)

The CONSORT extension for reporting harms outcomes

האם מחקרים מבוקרים שפורסמו בעיתונים הנחשבים בעולם בשנים האחרונות הגדירו, בדקו ודיווחו על תופעות לוואי לפי ההמלצות האלו? 

Analysis and reporting of adverse events in randomised controlled trials: a review

קפלן-מאייר והמסע לקוטב הדרומי

בפרק זה נדבר על אומדן קפלן- מאייר, ונחזור לתוצאות המחקר הישראלי הגדול שבדק את תופעות הלוואי של חיסון הקורונה.

לפעמים, במסע לקוטב הדרומי, או במחקרים רפואיים, זמן המעקב אחר המשתתפים אינו זהה: חלק מהמשתתפים עוברים את כל המסע, וחלקם משתתפים רק בחלק מהמסע.

כדי לאפשר מדגם גדול שכולל את כל המשתתפים, אך לא לטעות בחישובים, משתמשים במקרים כאלו באומדן קפלן מאייר ובעקומת קפלן מאייר. האומדן הזה פועל לפי עקרון הייצוג. אם יש משתתפים עם זמן מעקב ארוך ואחרים עם זמן מעקב קצר, עבור התקופה המשותפת (תחילת זמן המעקב עבור כל משתתף) התוצאות יחושבו עבור כל הקבוצה, אך עבור המשך המעקב בו רק חלק מהמטופלים משתתפים, הם ייצגו גם את חבריהם שכבר אינם משתתפים. כל זמן נפרד כזה נקרא מרווח (interval), ובכל מרווח המדגם הולך וקטן, והקבוצה הנותרת מייצגת את אותם משתתפים שזמן המעקב אצלם קצר יותר.

התוצאה של אומדן קפלן מאייר היא לא שיעור האנשים מכלל הקבוצה שחוו תופעת לואי (או תוצא אחר כלשהו), אלא האומדן לשיעור האנשים שמתבצע בעזרת הייצוג. ככל שאנחנו מתקדמים בזמן המעקב, וגודל המדגם קטן, כך האומדן פחות מדויק.

---

המאמר המקורי

Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting

הנספח למאמר, בו אפשר להסתכל על עקומות קפלן-מאייר עבור כל אחת מתופעות הלוואי בקבוצת המתחסנים מול קבוצת אלו שלא קיבלו חיסון

המסע של סקוט לקוטב הדרומי, מתוך ויקיפדיה

תופעות הלואי של חיסון הקורונה בישראל- ומחקרי קוהורט

מחקר ישראלי חשוב ומרשים, שבדק את בטיחות חיסון הקורונה, התפרסם בסוף אוגוסט. ננצל מחקר זה כדי לדבר על תקפות ותוצאות של מחקרי קוהורט.

במחקר קוהורט יש השוואה בין שתי קבוצות- אחת שנחשפה לגורם ואחת שלא נחשפה, ומדידת תוצאים (בדרך כלל תחלואה) בכל אחת מהקבוצות, עם השוואה ביניהן. במקרה שלנו, השוואה בין קבוצה שנחשפה לחיסון (קיבלה חיסון קורונה בישראל), לבין קבוצה שלא נחשפה להתערבות זו, ומדידת מגוון רחב מאוד של תופעות לואי אפשריות.

במחקרים מסוג זה האתגרים הגדולים הם מדידה נכונה ומדויקת של החשיפה ושל התוצאים, ונטרול של ערפלנים (confounders) אפשריים. במחקר הזה, שיטת נטרול הערפלנים הייתה התאמה (matching) של מטופל לא מחוסן עבור כל מטופל מחוסן, כדי ליצור שתי קבוצות דומות מאוד מבחינת הערפלנים. במחקרים מסוג זה תמיד נשארים גם ערפלנים שלא נמדדו.

נזכיר חלק מתוצאות המחקר, ובעקר מיוקרדיטיס כסיבוך נדיר של החיסון, ונדבר על סיכון יחסי (risk ratio, relative risk) ועל ההשפעה האבסולוטית של חשיפה מסוימת על מטופל (attributable risk, המקביל ל absolute risk reduction). השפעה מחושבת זו עבור מיוקרדיטיס הייתה 2.7 מקרים עבור כל מאה אלף מחוסנים. להשוואה- השפעת זיהום (תחלואה) בקורונה על מיוקרדיטיס הייתה דרמטית הרבה יותר.

---

המאמר:

Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting

---

חישובים:

Risk=patients with outcome/all patients in group

Risk ratio=relative risk=Risk in exposure group/Risk in control group

Attributable risk(“=absolute risk increase”)= Risk in exposure group-Risk in control group

לדוגמה: אם יש מאה אנשים שהקשיבו לפרק הזה, ואלף שלא נחשפו (לא הקשיבו), ובכל אחת מהקבוצות נרדמו 50.

Risk (listeners) =50/100=0.5

Risk (non listeners) =50/1000=0.05

Risk ratio=0.5/0.05=10 (ההאזנה מגבירה פי 10 את הסיכון להירדם)

Attributable risk=0.5-0.05=0.45 (הסבירות שאדם המאזין לפרק יירדם בגלל הפרק עצמו היא 45%)

Odds ratio- יחס גורר יחס ושחיקת ברכיים

האם ריצה עלולה לסכן את בריאות הברכיים ולגרום לאוסטאוארטריטיס (osteoarthritis) בהמשך החיים? מחקרים תצפיתיים שעוסקים בשאלה זו בדרך כלל נותנים לנו תוצאה בצורת odds ratio (OR). זהו מספר שאינו אינטואיטיבי להבנה וליישום. למשל כאשר הסיכון הוא 20% בקבוצה אחת לעומת 33% בקבוצה שנייה, ה OR הוא 2. כאשר הסיכונים הם 50% באחת ו 80% בשנייה,  ה OR  הוא 4.

בפרק זה נסביר כיצד מחושב ה odds ratio, מדוע משתמשים בו במחקרי מקרה-בקרה (case-control studies), מתי עוד אנחנו צפויים לפגוש אותו (במטא אנליזה ובמחקרים משווים בהם בוצע תקנון למשתנים נוספים) ואיך ליישם אותו בחישובי סיכון עבור מטופל. לגבי השאלה הקלינית שלנו, נגלה שמחקרים שונים הגיעו למסקנות סותרות, זאת אומרת, חלקם מצאו שהריצה מהווה גורם מגן.

---

להסבר בסיסי על odds  מול risk

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4640017/

---

חישובים:

כאשר הסבירות למחלה נמוכה מאוד בשתי הקבוצות, פחות מ 10%, ה OR קרוב מאוד ל relative risk ואז אפשר להתייחס אליו כאילו מדובר ב relative risk. זאת אומרת – אם OR הוא 2, הסיכון למחלה עולה פי 2. אם הוא 0.5, הסיכון יורד פי 2.

כאשר הסבירות למחלה נעה בין 10% ל 50%, כלל ה 15-30-45 יכול לעזור לנו לקבל קירוב סביר של הגברת הסיכון.

כש OR הוא 2, הסבירות עולה ב 15%, כש OR הוא 5, הסבירות עולה ב 30%, וכשהוא 10, הסבירות עולה ב 45%.

למשל, אם הסיכון לאוסטאוארטריטיס של הברך באוכלוסיה מסויימת הוא 20%, וה OR עבור אנשים שעובדים בכריעה או על הברכיים הוא 5 לעומת אלו שעובדים בישיבה, נשתמש בכלל 5-> 30%, ואז הסבירות למחלה באלו שעבדו בכריעה היא

20%+30%=50%

יש גם כלל דומה לגבי OR  קטן מ 1 וכאשר הסבירות מראש היא סביב 50% או יותר. כאשר OR הוא 0.5, הסבירות יורדת ב 15%, כאשר הוא 0.2, הסבירות יורדת ב 30%, וכאשר הוא 0.1, הסבירות יורדת ב 45%.

לחובבי מתמטיקה- שמעו את הפרק על likelihood ratio ("תוצאות בדיקה אבחנתית- הדרך המדוייקת יותר"). מדובר בדיוק באותה תופעה מתמטית. גם שם אפשר להשתמש בחוק ה 15-30-45 כדי להגיע לסבירות מקורבת למחלה, כאשר הסבירות למחלה היא סביב 50% לפני הבדיקה וה LR הוא 2, 5 או 10.

---

קישורים למאמרים שהוזכרו בפרק

מחקר קוהורט ב Clinical rheumatology  משנת 2018 בדק האם באנשים עם OA ריצה מחמירה את המצב ומצא קשר הפוך בין ריצה לכאבים: OR  מתוקנן לכאב ברך חדש 0.9 (לא מובהק) OR מתוקנן להפסקת כאבים תכופים 1.7

Running does not increase symptoms or structural progression in people with knee osteoarthritis: data from the osteoarthritis initiative

מחקר מקרה-בקרה השווה בין אנשים עם OA לאנשים ללא OA, שם OR מתוקנן לג'וגינג של 1500-3000 שעות בחיים היה  1.9.

Case-control study of knee osteoarthritis and lifestyle factors considering their interaction with physical workload

בסקירה שיטתית על הנושא ב  American journal of sport medicine משנת 2017, נמצאו תוצאות סותרות במחקרים שונים. אחד התוצאים שנבדק במטא אנליזה היה קשר בין ריצה לניתוח ברך עבור אוסטאוארטריטיס בהמשך החיים. ה OR לריצה באלו שנותחו היה 0.46 , זאת אומרת ריצה כאן הייתה גורם מגן ולא פוגע.

Running and Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis

וירוסים ותדירות יחסי מין- מבוא למחקרים תצפיתיים

פרק זה הוא מבוא למחקרים תצפיתיים, בו נסביר את ההבדלים בין מחקר קוהורט, מחקר מקרה-בקרה, ומחקר קוהורט רטרוספקטיבי.

ב 1983 עדיין לא הבינו מהי דרך העברת מחלת האיידס. מחקר תצפיתי מסוג מקרה-בקרה היה חשוב ביותר להבנה זו. לאחר כמה שנים מחקר קוהורט פרוספקטיבי הדגים ממצא מפתיע – גברים נימולים נדבקו פחות באיידס. בהקשר אחר לגמרי, ושנים רבות אחר כך, תדירות יחסי מין גבוהה יותר הייתה קשורה לתוחלת חיים ארוכה יותר אצל קשישים בטאיוואן.

בכל המקרים האלו, מחקר התערבותי כמו RCT לא היה אפשרי, מסיבות פרקטיות או מוסריות, והיה צורך בביצוע מחקר תצפיתי. מחקרים תצפיתיים יכולים להתבצע בשיטות שונות. המאפיין אותם הוא שהחוקרים לא מבצעים את ההתערבות (לדוגמה מתן תרופה, החלטה על תדירות יחסי מין, החלטה על עישון, או חיתוך העורלה), אלא מתצפתים על אנשים שנחשפו להתערבות או לגורם סיכון מסוים. נדבר על שלושת המחקרים התצפיתיים השכיחים ביותר בספרות הרפואית, ונסביר את הדומה והשונה ביניהם.

מחקר קוהורט פרוספקטיבי, בו יש השוואה בין קבוצה שנחשפה לגורם מסויים לקבוצה שלא נחשפה לאותו גורם, ומעקב של החוקר לאורך זמן אחר שתי הקבוצות כדי לבחון האם היה שוני בהמשך בתוצא כמו למשל מחלה.

מחקר קוהורט רטרוספקטיבי, בו יש השוואה זהה, אך החוקר משתמש במידע שכבר נאסף קודם, כיום בדרך כלל מדובר על מידע מתוך תיקים רפואיים ממוחשבים- מידע שלא נאסף לצרכי מחקר אלא לצרכים מנהלתיים ורפואיים.

מחקר מקרה בקרה, בו ההשוואה שונה- בין קבוצה שחוותה תוצא מסויים (למשל מחלה), ה"מקרים", לבין קבוצה שלא חוותה תוצא זה (קבוצת הבקרה). כאן בכל קבוצה נבדק לאחור מה הייתה מידת החשיפה לגורם מסוים.

---

מאמרים שהוזכרו בפרק

מחקר מקרה-בקרה מ annals of internal medicine  מ 1983,שזיהה לראשונה את דרך ההעברה של המחלה הנקראת היום AIDS.

National case-control study of Kaposi's sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men: Part 1. Epidemiologic results

תגובת ה CDC למחלת האיידס- השנים הראשונות

פודקאסט מומלץ של JAMA על גילוי דרך העברת ה- AIDS.

מחקר קוהורט מ lancet משנת 1989, אצל גברים באפריקה שכבר נדבקו במחלות המועברות ביחסי מין, ובוצע אצלם מעקב להדבקות ב HIV. אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים להדבקות בנגיף היה העדר מילה.

Female to male transmission of human immunodeficiency virus type 1: risk factors for seroconversion in men

מחקר קוהורט נוסף שהראה ממצא דומה

Effect of Circumcision on Incidence of Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Other Sexually Transmitted Diseases: A Prospective Cohort Study of Trucking Company Employees in Kenya

מחקר מבוקר אקראי מ Lancet  , 2007. מילת העורלה, בקבוצת המילה הייתה פחות הדבקות של גברים ב HIV

Male circumcision for HIV prevention in men in Rakai, Uganda: a randomised trial

אך לגבי הדבקת נשים- ייתכן שמילת הגברים לא רק שלא עוזרת אלא אף עלולה להגביר הדבקת השותפה-מחקר RCT  נוסף

קווים מנחים של ארגון הבריאות העולמי לגבי מילה כהתערבות מניעתית באזורים מוכי איידס.

מחקר קוהורט בהקשר אחר שהראה קשר בין תדירות גבוהה יותר של יחסי מין בקשישים לבין חיים ארוכים יותר.

A prospective cohort study on the effect of sexual activity, libido and widowhood on mortality among the elderly people: 14-year follow-up of 2453 elderly Taiwanese

דיוק בדיקת אנטיגן מהירה לאבחון קורונה

סיכום מאמר מסוף יולי 2021, שעוסק בבדיקה אבחנתית: בדיקת אנטיגן מהירה לזיהוי קורונה. המחקר בוצע בשיטת מחקר חתך, בו על בני משפחה של חולי קורונה מאומתים בוצעה בדיקת האנטיגן וכן בדיקת PCR כבדיקה ההשוואה (gold standard).

המחקר בוצע למעשה פעמיים, עבור שני קיטים שונים לבדיקה- Veritor, ו- biosensor. ההתייחסות כאן היא רק לראשון שבהם, כיוון שהתוצאות דומות מאוד.  המחקר עומד בצורה מרשימה ביותר בקריטריונים לתקפות מאמר על בדיקה אבחנתית.

תוצאות המחקר מראות שרגישות הבדיקה היא 64%, וספציפיות הבדיקה 99.6%. מתוך מספרים אלו ניתן לחשב-

Positive likelihood ratio=160

Negative likelihood ratio=0.36

במלים אחרות, הבדיקה טובה מאוד בהוכחת מחלה והרבה פחות טובה בשלילתה.

יוצא הדופן הוא בסבירויות נמוכות מאוד למחלה (למשל, בהעדר מגפה באזור וזמן מסוים, או באדם שאינו נפגש כמעט עם אנשים), שם בדיקה חיובית רחוקה מלהוכיח מחלה.

אני מקווה שבקרוב נוכל לראות בספרות הרפואית מחקרים דומים על בדיקת האנטיגן המיושמת בארץ.

---

מחשבון לחישוב likelihood ratio, ולמעבר מסבירות לפני בדיקה לסבירות אחרי הבדיקה

http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl

(הנתונים הדרושים: שכיחות/ סבירות המחלה, רגישות וספציפיות הבדיקה)

---

המאמר שנותח בפרק:

Diagnostic accuracy of rapid antigen tests in asymptomatic and presymptomatic close contacts of individuals with confirmed SARS-CoV-2 infection: cross sectional study

הערה: המחקר בוצע על מטופלים ללא תסמינים. במקרה שישנם תסמינים, סביר שרגישות הבדיקה גבוהה יותר ואז יכולתה לשלול את קיום הנגיף גבוהה מעט יותר. למשל, בנוכחות תסמינים במטופל עם סבירות של 50% לזיהום קורונה, ובהנחת רגישות של 80%, בדיקה שלילית תפחית את הסבירות ל 17%.

אלף כבאים ואלף הורדות

רגע דיגיטלי מרגש: הפודקאסט חגג השבוע אלף הורדות של פרקים. לכבוד החגיגה, מחווה לשיר "אלף כבאים": מחקרים שעוסקים באלף כבאים, באלף ספרים (פ' דגושה), וברופא אחד שמתקרב אלי עם המזרק.

מדובר במטא אנליזה, במחקר אקראי מבוקר לפי צברים (cluster randomized trial)- שיטת מחקר שנסביר בפרק זה, ובמחקר מבוקר ללא אקראיות. בשלושתם נדבר על התקפות, על התוצאות ועל רלוונטיות

---

מאמרים שהוזכרו בפרק:

Cancer Incidence and Mortality in Firefighters: A State-of-the-Art Review and Meta-َAnalysis

מטא אנליזה של מחקרים תצפיתיים: היארעות סרטן ותמותה מסרטן בכבאים (לוחמי אש) יחסית לקבוצת בקרה.

A Cluster-Randomized Trial of Blood-Pressure Reduction in Black Barbershops

מחקר מבוקר אקראי בצברים (clusters). במספרות ההתערבות בוצע איזון לחץ דם על ידי רוקחים בהמלצת הספר. כבוד לספרים ולרוקחים!

מקצוע הספר-כירורג היה תקופה מסוימת אחד מהמקצועות המרכזיים ברפואה.

Effect of syringe size on severity of pain during local anesthesia administration

מזרק גדול יותר (3 מ"ל) כואב יותר מאשר מזרק קטן עם אותה מחט ואותו קצב הזרקת החומר.

---

הגרסה המקורית המעולה ל"אלף כבאים" היא של "דודה", כדאי לשמוע גם את  

הביצוע של צחי הלוי, אבי סינגולדה, ודין בליזון.

למה כדאי להטיל ספק

"הספק הוא בית הספר של האמת"- פרנסיס בייקון

יש סיבות רבות להטיל ספק בממצאי מחקרים ברפואה ובעקר בממצאים חיוביים (שהתוצאה שלהם מובהקת).

נפרט חלק מסיבות אלה- החובה שלא להזיק, ההיסטוריה של טיפולים מזיקים ברפואה, ניגודי האינטרסים במחקר, ושכיחות שיטות לקויות במחקרים רפואיים.

ישנה גם סיבה מעניינת נוספת שנסביר יותר לעומק. זוהי סיבה מתמטית שהוצגה על ידי יואנידיס ב- 2005: כאשר מחקר קטן, וכאשר הוא בודק השערה שהסבירות שהיא נכונה נמוכה, תוצאה חיובית ומובהקת במחקר בדרך כלל תהיה מוטעית (!).

החישובים של יואנידיס מבוססים על הסתברות מותנית, וכוללים את הסבירות מראש שההשערה נכונה, את ערך הסף למובהקות ואת עצמת המחקר (power)- מושג שנסביר בפרק זה. המסקנה מחישובים אלו, היא שרוב המחקרים המתפרסמים ברפואה שבהם הממצאים מובהקים, למעשה מטעים אותנו. (למתעניינים- בסוף הטקסט יש פירוט החישוב)

למרות כל אלו, חשוב לראות גם את הצד השני של המטבע- צריך להיזהר מספקנות מוחלטת , מניהיליזם המטיל ספק מוחלט בכל המחקר הרפואי. גישה כזו עלולה להיות הרסנית ביותר לרפואה ולמטופלים.

כאשר המחקר גדול, כששאלת המחקר בדקה קשר שיש סבירות גבוהה שקיים, ואם המחקר בוצע בשיטות טובות- ממצאים מובהקים לרוב מעידים על האמת, מקדמים את הרפואה ועוזרים למטופלים לקבל טיפול נכון וטוב יותר.

"קיימים שני סוגי טיפשים: אלה שאינם מטילים ספק כלל, ואלה המטילים ספק בכל דבר"- שארל דה לין

---

המאמרים שהוזכרו בפרק

Ioannidis: Why Most Published Research Findings Are False

לחובבי מתמטיקה ברמה בסיסית (חילוק, חיסור)- החישובים במאמר בהחלט אפשריים להבנה, ויש דוגמה למטה. לנמנעי מתמטיקה- הגרפים מציגים את התופעה בצורה ברורה, ומראים מה הסבירות שתוצאת מחקר מובהקת אכן מייצגת את האמת לפי מאפיינים שונים המחקר. 

מטא-אנליזות בכירורגיה הן לרוב עם הטיות (שיטות לקויות- מאמר מ 2005, אך מאמר דומה מ 2020 לגבי במטא-אנליזות העוסקות בנוגדי קרישה חדשים מראה שהבעיה עדיין קיימת.

מאמר דעה יפה על כך שספקות לגבי ממצאים הם חלק בלתי נפרד מהמדע

---

למתעניינים בחישובים של יואנידיס:

נאמר שבתחום רפואי מסוים יש סבירות של 5% שיש קשר בין שני משתנים, למשל 5% מהמזונות מגבירים סיכוי למחלה מסוימת. נאמר גם שבוצע מחקר שבדק האם יש קשר בין מזון מסוים לאותה מחלה.  אם עצמת המחקר היא 0.2, ואם התוצאות היו מובהקות, עם ערך p  של 0.05 הסבירות שמדובר בטעות ושלמעשה אין קשר בין המזון למחקר היא  70%, גם אם אין הטיות בשיטות המחקר*. במלים אחרות, למרות שהמחקר הראה שהמזון מגביר סיכוי למחלה, ולמרות שערך ה p – היה 0.05,  סביר שאין קשר בין אותו מזון למחלה.

החישוב: במחקר בעצמה 0.2 , כאשר הסבירות מראש לקשר בין משתנים היא 5%,

מכפילים את הסבירות מראש לקשר בעצמה (power)

0.2X 5%=2%

מכפילים את הסבירות שאין קשר בערך ה- p

0.05X 95%=~5%

שני מצבים אלו יחד מייצגים את כלל האפשרויות לקבל תוצאה מובהקת במחקר,

ואז היחס בין תוצאות מובהקות מטעות לבין כלל התוצאות המובהקות הוא

 5/7=~30%

*חישוב זה נוטה להגזים לטובה... יואנידיס משתמש גם במקדמים נוספים לתקנון עבור רמות שונות של הטיה במחקר, ועבור ביצוע מחקרים מרובים על אותה שאלה קלינית. כאשר משתמשים במקדמים אלו, שיעור התוצאות המובהקות המוטעות עולה עוד יותר.

לעומת זאת, החישוב נסמך על מחקרים בהם ערך ה p  הוא 0.05, ואם ערך ה p קטן יותר, החישוב מגזים לרעה. באופן דומה, אם המחקר גדול (ולכן העצמה שלו גדולה יותר) החישוב מגזים לרעה, ואם הסבירות מראש לקשר בין שני משתנים גדולה יותר (למשל, תיאוריה בסיסית חזקה מאוד, מחקרים קודמים שהצביעו על קשר אפשרי, ועוד)- החישוב מגזים לרעה. זאת אומרת, במחקרים גדולים, עם שאלת מחקר שמאחוריה הגיון ומחקרים קודמים, עם ערך p קטן מאוד וכאשר ההטיות לא חמורות, אפשר בהחלט לסמוך על תוצאות חיוביות. 

מחץ הדלתא 2

הקצב בו מתפרסמים מאמרים הנוגעים לנגיף הקורונה מהיר ביותר, ומחייב סרט המשך מיד עם פרסום  הפרק הקודם. אנחנו ממשיכים לעסוק בזן הדלתא של נגיף הקורונה וביעילות חיסון פייזר-ביונטק מולו.

מחקר דומה מאוד למחקר מהפרק הקודם, הפעם מאנגליה ולא מקנדה, בדק בשיטת negative test design (שהוסברה בפרק הקודם) את יעילות חיסון פייזר-ביונטק נגד זן הדלתא. הודגמה יעילות חיסון (vaccine effectiveness) של 88%, זאת לעומת 94% יעילות נגד זן האלפא.

בעזרת ספקולציות ננסה להבין מה מספרים אלו אומרים לגבי המטופל שמולנו או לגבי האוכלוסייה בעיר קטנה.

זהירות- שיטת המחקר במאמר, כפי שהוסבר בפרק הקודם (זן הדלתא וכינים עם פנסי ראש) חשופה להטיות מרובות ולכן מידת האמון שיש לתת בתוצאות היא בינונית. בנוסף- המודל שמוצג הוא מודל פשוט שנועד לעזור בהבנה ואינו כולל מרכיבים המשפיעים על שיעור ההדבקות בנגיף ועל יעילות החיסון.

---

המאמר שהוזכר בפרק

Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891

---

חישובים:

(כאמור- כל החישובים האלו תקפים אם הנתונים מהמחקר אכן מייצגים את המציאות המדויקת, וכיוון שכמעט בטוח שלא כך, יש להתייחס לכל המספרים בערבון מוגבל.)

Vaccine effectiveness~relative risk reduction

Relative risk=vaccine failure rate=1-vaccine effectiveness

לכן, הסיכון היחסי (או שיעור כשלון החיסון) עבור זן דלתא הוא

100%-88%=12%

בספקולציה של 10% שיעור הדבקה לו לא היה חיסון, באוכלוסייה של 1000 איש, היו אמורים להדבק 100. מתוך אותם 100, החיסון היה נכשל ב 12 (לפי שיעור כשלון החיסון למעלה), לכן הסבירות להדבק למרות קבלת חיסון מלא הוא 12/1000 , או אחד מ 83 איש.

בספקולציה קטסטרופלית של 50% שיעור הדבקה ללא חיסון, באוכלוסיה של 1000 איש, ללא חיסון היו אמורים להדבק 500. אם כל ה 1000 חוסנו, ביעילות חיסון של 88%, ידבקו 60 איש. הסבירות להדבק למרות קבלת חיסון מלא היא 60/1000, או אחד מ 16 מחוסנים.

בעיר קטנה כמו סח'נין, אור יהודה, דימונה, או במועצה האזורית משגב, יש כ 30 אלף איש, מתוכם כ 20 אלף מחוסנים. ביעילות חיסון של 88%,  בספקולציה המתונה יותר, שבה המגפה הייתה מדביקה כ 10% מהאוכלוסיה לו לא היה חיסון כלל, ידבקו במגפה הנגרמת מזן דלתא כ 240 מחוסנים , לעומת 120 מחוסנים שהיו נדבקים במגפה מזן אלפא. בתרחיש הקטסטרופלי, יש להכפיל את המספרים האלו פי 5.

מספר מאומתים מצטבר לפי יישובים, ושיעור חיסון בישובים שונים נלקח מערך ויקיפדיה,

https://tinyurl.com/554br4bd,  המסתמך על נתוני משרד הבריאות מה 20/7/21

זן הדלתא וכינים עם פנסי ראש

שינויים מדאיגים של נגיף הקורונה הם כאלו שעלולים לגרום לו להיות עמיד יותר למערכת החיסון של מטופלים שחלו או חוסנו בעבר. למשל השינוי שקיים בנגיף מזן דלתא.

המחקר התקף ביותר בנושא יעילות חיסון נגד זן מסוים של נגיף הוא מחקר מבוקר אקראי. אך מחקר כזה לא תמיד מייצג את השפעת החיסון על אוכלוסייה שלמה, והוא לוקח זמן רב- עד שיתפרסם תופיע כבר גרסה חדשה של הנגיף...

לכן אנו נאלצים בינתיים להשתמש בסוגי מחקר מדרגת תקפות נמוכה: מחקרי מעבדה המשתמשים בתוצא סרוגייט, ומחקרי "real world".

מחקרי המעבדה משתמשים בשיטה בה תאים נגועים בנגיף מעורבבים עם נסיוב של מטופל, בכל פעם מחדש, כאשר ריכוז הנסיוב מופחת בכל פעם, ונמדד ריכוז הנסיוב המדולל ביותר שמצליח לחסל 50% מהנגיפים. שיטות מגוונות משמשות למדידת כמות הנגיפים, אפילו הכנסת גן לתוך הנגיף הגורם לו לזרוח (להאיר).

במחקרים שנדבר עליהם, אצל אנשים שקיבלו חיסון מלא, עצמת הנסיוב הממוצעת נגד זן הדלתא הייתה נמוכה פי 3 מעצמת אותו נסיוב נגד הזן המקורי או נגד זן אלפא ("הגרסה הבריטית").

מחקרי האוכלוסייה משתמשים בשיטת negative test design, מחקר מסוג מקרה- בקרה בו משתתפים רק אנשים עם תסמינים שנבדקו לקורונה, ומבוצעת השוואה בין הקבוצה עם תוצאה חיובית (במקרה הזה של נגיף דלתא) לבין אנשים עם תוצאה שלילית (ללא קורונה).

למרות שמעניין מאוד להבין כיצד מתבצעים מחקרים אלו, חשוב לזכור שרמת התקפות שלהם נמוכה, והם לא בהכרח מוכיחים או שוללים יעילות של חיסון נגד זן מסוים.

---

לחובבי חישובים:

עצמת הנסיוב נגד הנגיף היא המספר ההופכי של הריכוז הנמוך ביותר של הנסיוב שעדיין מחסל 50% מהנגיפים. למשל אם הריכוז הנמוך ביותר ש"עושה את העבודה" הוא 1:10, עצמת הנסיוב היא 10, ואם הריכוז הנמוך ביותר הוא 1:100 (הנסיוב דולל פי 100) עוצמת הנסיוב היא 100.

לגבי חישוב יעילות חיסון מתוך מחקר מקרה- בקרה (דורש ידע קודם): במחקר מקרה-בקרה אפשר לחשב  רק odds ratio אך כאשר המחלה נדירה יחסית, זהו קירוב טוב ל relative risk. המספר המציין את יעילות החיסון הוא למעשה ה relative risk reduction.

Relative risk reduction=1-relative risk

ולכן יעילות החיסון המחושבת היא בקירוב

vaccine effectiveness=relative risk reduction=1- odds ratio

---

מאמרים שהוזכרו בפרק:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-17892-0

מאמר מאוגוסט 2020 שמסביר את חיבור ה"פנסים" (גן הגורם לנגיף להאיר) ואיך בודקים נסיוב (סרום) מחולים ומבריאים כדי להעריך יכולת הנוגדנים לנטרל את הנגיף. זוהי רק שיטה אחת לספור את כמות הנגיף, ולא בהכרח השיטה המקובלת ביותר.

מחקרי מעבדה על נטרול זן הדלתא בעזרת נסיוב ממטופלים שחלו או חוסנו

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03777-9

Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization | Nature

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107799

Infection and Vaccine-Induced Neutralizing-Antibody Responses to the SARS-CoV-2 B.1.617 Variants | NEJM

מחקר שמראה שיש התאמה טובה אך לא מושלמת בין עצמת הנסיוב המופקת לאחר חיסונים מסוגים שונים לבין מידת ההגנה מזיהום שאותם חיסונים נותנים.

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8

מחקר "עולם אמיתי" מסוג negative test design  (מקרה- בקרה) מקנדה- מאמר מצוין בסוגו (בעיני) אך עדיין לא פורסם בעיתון רפואי רשמי.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259420v1

Effectiveness of COVID-19 vaccines against variants of concern, Canada

מחקר דומה מסקוטלנד הראה יכולת פחותה של חיסון פייזר כנגד זן הדלתא.

יעילות של 79% (רווח בר סמך  75%-82%)  לעומת 92% יעילות נגד אלפא.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext

SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland: demographics, risk of hospital admission, and vaccine effectiveness

. 

לאחר סיום ההקלטה, פורסם המחקר הבריטי שדובר עליו בפרק- לאור כך הוקלט פרק המשך לפרק זה (מחץ הדלתא 2), שעוסק בתוצאות המחקר הבריטי, שהיו דומות מאוד לתוצאות של המחקר הקנדי.

לא תמיד הגדולים חכמים יותר- “big data” ו- “real world”

למרות שמה שבאמת מעניין אותנו הוא העולם האמיתי, "מחקרי עולם אמיתי" (“real world data”) צפויים לתת לנו תמונה שאינה מדויקת ולעתים אינה נכונה, ולכן נחשבים פחות תקפים ממחקרים מבוקרים.

ברוב המוחלט של המקרים, מחקר real world data או מחקרי big data ברפואה מתבצעים על נתונים שכבר נאספו קודם למטרות אחרות- מטרות רפואיות ומנהלתיות. מחקרים כאלו הם גדולים מאוד ולעתים עוסקים בשאלות שלא ניתן לבדוק בשיטות מחקר אחרות, אך יש להם את החסרונות של כל מחקר תצפיתי ובנוסף חסרונות מיוחדים למידע שנאסף והוכנס למאגר הנתונים בצורה שאינה מתוכננת ואינה שיטתית.

נדבר בהקשר זה על מחקר real world data  שהדגים קשר לכאורה בין שימוש ב PPI- proton pump inhibitors- תרופות להפחתת חומציות נוזל הקיבה- לבין דמנציה. נישאר עם ספק לגבי מסקנות המחקר.

---

מאמרים שהוזכרו בפרק ומאמרים נוספים העוסקים באותו נושא קליני

מחקר real world מספרד שהראה קשר בין PPI לדמנציה שאינה אלצהיימר

https://www.nature.com/articles/s41598-020-78199-0

ערפלן אפשרי: קשר (בנשים, במאמר זה) בין מחלה קרדיווסקולרית לירידה קוגניטיבית

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.113.000369

יש מחקרים נוספים בנושא PPI ודמנציה שהראו תוצאות מעורבות וסותרות לעתים: למשל מחקר מתוכנן מראש עם איסוף נתונים שיטתי עבור אבחון דמנציה לאורך מעקב ומידע על תרופות מתוך מאגר נתונים- לא הראה קשר.

https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jgs.15073

או מחקר מתוכנן מראש שכן הדגים קשר

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2487379

מטא אנליזה של מחקרים תצפיתיים בנושא PPI ודמנציה שלא הדגימה קשר מובהק ביניהם

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6605652/

תרופה למחלת צליאק והסרוגייט

טיפול מיני בעזרת שותף סרוגייט (SPT, surrogate partner therapy) בוצע כבר על ידי מאסטרס וג'ונסון, חלוצי חקר המיניות, אך רק בשנים אחרונות, ודווקא בישראל, החל מחדש מחקר בנושא.  בטיפול כזה, שבוודאי מעלה שאלות אתיות וחוקיות רבות, המטופל מקבל טיפול בעזרת בן או בת זוג תחליפיים, המהווים חלק מהצוות הטיפולי ו"משודכים" למטופל על ידי מטפל מיני מוסמך.

גם במחקר רפואי מופיע המושג סרוגייט. התערבות ותוצא הם בני זוג במחקר. השדכן הוא החוקר. אספירין והפחתת התקפי לב, כמותרפיה והארכת חיים, תרופה לסוכרת ומניעת סיבוכי המחלה.

באופן אופטימלי, החוקר ירצה לשדך את ההתערבות שלו לתוצא שחשוב למטופל- למשל, בהקשר של סכרת השידוך האופטימלי הוא בין תרופה לבין מניעת סיבוכים כמו טיפול בדיאליזה, אך לעתים קרובות מחקר עם תוצא כזה הוא הרבה פחות פרקטי, והחוקר נאלץ להשתמש בתוצא תחליפי: surrogate outcome. זהו בדרך כלל ממצא מעבדתי, הדמייתי או רקמתי שקשור לתוצא החשוב, אך קל יותר למדידה. למשל, במקרה של סוכרת- רמת הסוכר בדם לאחר חודשיים היא תוצא תחליפי במקום מדידת שיעור האנשים שנזקקו לדיאליזה לאחר שנים רבות.

מחלת צליאק- תגובה אוטואימונית לגלוטן- מתבטאת בתסמינים שונים וכן בהשטחה של הvilli (סיסי המעי הדק). למרות שנוגדנים ל TTG משמשים לאבחנת צליאק, ל- TTG עצמו יש גם תפקיד ביצירת המחלה- הוא משנה כימית את תוצרי הגלוטן ומאפשר למערכת החיסון לזהות את הגלוטן כאויב.

תרופה מעכבת TTG נוסתה במחקר אקראי מבוקר במטופלים עם מחלת צליאק, עם תוצא תחליפי (סרוגייט): השטחה של הסיסים במעי הדק. האם הממצאים עבור תוצא סרוגייט זה מספיק מרשימים כדי להחליט שהטיפול יעיל?

---

המאמר שהוצג בפרק

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032441

A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease

לקריאה על טיפול מיני בעזרת סרוגייט:

https://www.proquest.com/openview/1e38caa246da3eeb7bda01988f51f236/1?pq-origsite=gscholar&cbl=18750

פרק 2 החל מעמ' 44- סקירה (תיאורית, לא שיטתית) של הספרות הרפואית לגבי טיפול סרוגייט

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17433089/

טיפול סרוגייט אל מול טיפול זוגי בוגיניזמוס (מחקר משווה רטרוספקטיבי, לא אקראי)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24261932/

מסגרת אתית לטיפול סרוגייט

בטיחות חיסון קורונה במתבגרים ולהעיף את הסטטיסטיקה מטבלה 1

מכתב בסוף מאי לעורכי ה NEJM התפרסם ונתן לי תשובות חשובות מאוד לגבי בטיחות חיסון הקורונה במתבגרים.

המאמר עסק בבטיחות ויעילות החיסון במתבגרים בני 12 עד גיל 15 לעומת צעירים מגיל 16 עד 25.

ההשוואה העיקרית בו הייתה בטיחות הטיפול במתבגרים שקיבלו את החיסון הפעיל, לעומת מבוגרים יותר שקיבלו חיסון פעיל. בפרק הזה נבין מהי מטרת טבלה מס' 1 במאמר שמשווה את נתוני הבסיס (לפני קבלת הטיפול) בין המתבגרים לבין המבוגרים יותר.

נגלה שלא נמצא בטבלה הזו את ערך p  וגם לא רווח בר-סמך (CI) ונספר למה: כיוון שמטרת הטבלה אינה להבין משהו על העולם או על האמת מחוץ למחקר אלא דווקא על המדגם עצמו ועל אלו שהשתתפו במחקר.

נחפור קצת בטבלה הזו וננסה לחשוב מה אנחנו באמת רוצים לראות בה, והאם קיבלנו את מה שרצינו.

נחזור למאמר מי המלח לצפצופים בילדים, (מלפני שני פרקים) שם כן פורסם ערך ה -p בטבלה מס' 1, ונבין מדוע למרות שה- p  לא מובהק, ההבדל בין הקבוצות חשוב ויכול לגרום להטיה קשה בתוצאות.

---

קישורים למאמרים המקוריים:

Safety, Immunogenicity, and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107456

Hypertonic Saline and Acute Wheezing in Preschool Children

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614767/

הנחיות לפרסום טבלה מס' 1- וספציפית הנחיה שלא להשתמש במבחני מובהקות בטבלה זו:

http://www.consort-statement.org/checklists/view/32--consort-2010/510-baseline-data

בלשים נגד גנבים והסקה סטטיסטית

שיטת ההסקה בסטטיסטיקה , זו שנותנת לנו את ערך ה-p, דומה לפעולה של בלש כאשר הוא מחפש חשודים בפשע.

הבלש מנסה לגלות משהו על הפשע בעזרת ממצאים. הסקה בסטטיסטיקה היא ניסיון לגלות משהו על העולם בעזרת מדגם. ובמקרה של מחקר קליני ברפואה- המדגם הוא המחקר עצמו.

כדי לחשוד באדם כלשהו, הבלש שואל את עצמו: אם האדם חף מפשע, עד כמה הזוי לגלות אצלו ממצא מסוים במהלך החקירה? אם זה הזוי, האדם כבר לא חף מפשע, והבלש מסיק שמדובר בחשוד העיקרי. 

במקרה של מחקר קליני, כדי להוכיח יתרון של תרופה, המבחן הסטטיסטי, כמו מבחן student’s t  למשל, שואל באופן דומה- אם במציאות התרופה לא מועילה, עד כמה הזוי לגלות יתרון של התרופה במחקר? אם זה הזוי, כנראה התרופה כן מועילה.

הביטוי "הזוי" במשפטים האלו מקבל בסטטיסטיקה ביטוי מספרי: ערך ה-p  מייצג סבירות , ו-p  נמוך מאוד מייצג ממצא מאוד לא סביר, זאת אומרת "הזוי".

למשל, במחקר על תרופה לירידה במשקל, שמצא הבדל של 3 ק"ג בממוצע במשקל בין אלו שקיבלו תרופה לבין אלו שקיבלו פלצבו,  מבחן t בודק מה הסבירות (p) שאם במציאות התרופה כלל לא עוזרת, נקבל יתרון כזה של התרופה במחקר. כש-p  נמוך מאוד - הזוי לקבל כזה יתרון כשהתרופה לא עוזרת – ונסיק שהתרופה כן עוזרת.

---

לקריאה נוספת על מבחן t

https://www.statisticshowto.com/probability-and-statistics/t-test/

שרלוק הולמס, מי מלח וטבלה מס 1

במאמרים עם השוואה בין שתי קבוצות מטופלים, למשל במחקר מבוקר אקראי לגבי טיפול מסוים, תמיד נוכל למצוא את "טבלה מס' 1" . בטבלה זו שתי הקבוצות מושוות אחת מול השנייה בתחילת המחקר.

לפעמים, בעזרת עבודת בילוש והצבה של עצמנו בנעלי הרופאים והמטופלים במחקר, נוכל לגלות בתוך הטבלה הבדלים שיכולים לספק הסבר חלופי לתוצאות: לא הטיפול או החשיפה לגורם מסוים גרמו להבדל בתוצאות, אלא שוני מראש בין שתי הקבוצות.

נדגים את העיקרון הזה על מחקר שבו ילדים עם צפצופים בנשימה חולקו אקראית לקבוצה שקבלה מי מלח באינהלציה ולקבוצת ביקורת. האם אכן אלו מי המלח שעזרו לילדים ומנעו אשפוז ממושך, או שחוץ ממי המלח יש חשודים נוספים?

--------

סליין היפרטוני מפחית אשפוזים בילדים עם צפצופים.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614767/

סקירה שיטתית של הספרות הגיעה למסקנה שלא מומלץ לתת סליין היפרטוני לילדים עם ברונכיוליטיס

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK328418/#ch4.s86

הציוצים של טראמפ, סוגי מחקרים ופירמידת המידע

בפרקים קודמים בצענו הערכת תקפות של מחקרים על ידי קריאת מאמר ובדיקה האם הוא עומד בקריטריונים מסוימים

הפעם נדבר על איך לבחור מבין המידע האינסופי שקיים, את המידע או המחקר המתקרב ביותר לאמת. יש סוגי מחקר תקפים יותר וסוגי מחקר תקפים פחות

בתחתית פירמידת המידע הקלאסית נמצאות סדרות מקרים, ורמת התקפות והאמון שלנו במידע עולה ככל שנתקדם למחקר מקרה-בקרה, מחקרי קוהורט השוואתיים, מחקר מבוקר אקראי ומטה אנליזה

פירמידה זו מתאימה למחקרים על טיפול או התערבות. עבור שאלות אחרות כמו למשל דיוק של בדיקה אבחנתית, קיימת היררכיה שונה מעט

נזכיר גם סוגי מידע נוספים כמו דעת מומחים, מחקרי מעבדה, קווים מנחים, ומאגרי מידע

כמו

UpToDate  ו Dynamed.

סליחה מהמאזינים במצרים, אך לא תמיד צריך להתייחס לפירמידה כקדושה. למחקר מבוקר אקראי גרוע לא מגיע לקבל מקום גבוה בפירמידת המידע. גם למטה-אנליזה שמתבססת על מחקרים בינוניים או לא טובים, אין מקום של כבוד בשפיץ הפירמידה

מטה-אנליזה של ארגון קוקריין: מניפולציה לכאב גב תחתון חריף

https://www.cochrane.org/CD008880/BACK_spinal-manipulative-therapy-for-acute-low-back-pain

פירמידה קלאסית, אל מול פירמידה "מעורערת" שבה יש חפיפה בין השכבות

https://ebm.bmj.com/content/21/4/125

פירמידה הכוללת בתוכה גם סינתזה של מחקרים, כמו קווים מנחים

https://guides.lib.uci.edu/ebm/pyramid

למתקדמים- היררכיה מדויקת יותר של מחקרים לפי שאלת המחקר- טיפול, אבחנה, וכו', עם התייחסות לשיטות מחקר ספציפיות

https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009

פרדוקס הצנחן ואיך להבין תוצאות מחקר על טיפול

ישנם מקרים נדירים בהם הטיפול תמיד מועיל, כמו למשל חגירת מצנח לפני קפיצה ממטוס. אך ברוב הטיפולים ברפואה, האפקט של טיפול אינו כה דרמטי, ואז יש צורך בהבנה של הסיכון לתוצא רע, כמו תמותה למשל, ללא טיפול, אל מול הסיכון עם טיפול.

נדבר על שני המונחים החשובים ביותר בהקשר זה. הפחתת הסיכון המוחלטת-

Absolute risk reduction, ARR

ומספר האנשים שיש לטפל בהם כדי למנוע אירוע אחד-

Number needed to treat, NNT

נדבר על דוגמה מתוך מחקר קלאסי שבדק מתן מטופרולול (חסם בטא) לאחר התקף לב.

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/01.cir.73.3.503

מסעות הדיג של פי

מחקר תצפיתי מצא קשר בין שתיית קפה לבין הדרדרות קוגניטיבית איטית יותר. הממצא הזה יכול לייצג אמת, אך אולי זהו שלל של מסע דיג? מסעות דייג מתרחשים כאשר הדייג (החוקר) מציג שאלות שאלות מחקר מרובות, ובאחת מהן מתגלה קשר מובהק, למרות שבמציאות אין שום קשר כזה

נבין מה משמעות ערך הפי 

p value

וכיצד כאשר קובעים עבור ערך הפי סף של 0.05 למובהקות אך שואלים שאלות מחקר מרובות, יש סיכוי גדול מאוד לדוג ממצא אקראי.

נדבר על שיטות להתמודד עם התופעה כמו שימוש בתוצא ראשוני

primary outcome, 

או כמו החמרה בערך הסף שתחתיו ערך הפי נחשב מובהק

---

מחקר תצפיתי שמצא קשר הפוך בין שתיית קפה להתדרדרות קוגניטיבית

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23422357/

רווח בר-סמך, תל אביבים שלא יוצאים מהעיר, ושבץ אחורי

רווח בר-סמך 

(confidence interval)

הוא מושג חשוב ביותר בהבנת מחקרים רפואיים, מושג שלעתים מובן בצורה לא נכונה

המשמעות שלו בדרך כלל היא הטווח ("רווח") שבו בסבירות גבוהה (עליה אני "סומך") נמצאת אמת כלשהי באוכלוסיה שמעניינת אותי, למשל הטווח בו נמצאת האמת של הפחתת סיכון בעזרת טיפול מסויים. זאת בניגוד לתוצאת המחקר הנקודתית, שמייצגת תוצאה במדגם ולא את האמת באוכלוסיה

איך מתוך תוצאות של מחקר בודד, ניתן לדעת היכן נמצאת האמת באוכלוסייה? בפרק זה לא מפורטים שיטות או חישובים סטטיסטיים. במקום זה מוסבר המושג בצורת משל, ומובאת דוגמה מתוך מחקר שבדק יעילות צינטור כטיפול לאירוע מוחי של העורק הבזילרי

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2030297?query=featured_home

כבר לא ספר בישול- האם מאמר טיפול או אבחנה רלוונטי למטופל מסוים

אם כולם חושבים באופן זהה, מישהו לא חושב" (מצביא אמריקאי)"

השאלה השלישית שאנחנו שואלים את עצמנו בקריאת מאמר, ואולי החשובה ביותר, היא האם המאמר רלוונטי למטופל מסוים. נדבר על מאפיינים קליניים מיוחדים של המטופל, על הסבירות שהטיפול או הבדיקה האבחנתית באמת יועילו למטופל, ועל ערכים ומטרות של המטופל

תוצאות בדיקה אבחנתית- הדרך המדויקת יותר

 זהירות! בניגוד לפרקים אחרים, הפרק כולל מתמטיקה ברמת חילוק וכפל, ואינו מומלץ לאנשים עם אלרגיה קשה לחישובים. בפרק נעסוק במקרה של מטופל עם חשד להתקף לב וממצאים בהאזנה ללב, ובתוצאות המאמר על מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון, (מאמר אותו ניתחנו בפרקים קודמים)

בפרק "הדרך הקלה" השתמשנו בתוצאת המחקר על בדיקה אבחנתית ובעזרת ראשי התיבות 

spin+snout

כדי להחליט האם בדיקה תעזור לנו להוכיח או לשלול מחלה, אך כזכור, ברפואה לרוב אין הוכחה או שלילה של מחלה, אלא הגעה מסבירות אחת לסבירות אחרת בעקבות תוצאות של בדיקה

בפרק הזה אנחנו עולים רמה, ומנסים לתת ביטוי כמותי לסבירויות . לצורך זה אנחנו משתמשים בערך שנקרא 

likelihood ratio 

למעשה עבור בדיקה מסוימת ישנם שני ערכים כאלו, אחד חיובי ואחד שלילי (עבור בדיקה עם תוצאה חיובית ושלילית, בהתאם). הערך הזה משמש למעבר מסבירות שלפני הבדיקה

pre test probability

לסבירות שלאחר בדיקה 

post test probability

היום הדרך הפשוטה ביותר להגיע מהסבירות שלפני הבדיקה לסבירות לאחר בדיקה חיובית או שלילית, היא להשתמש במחשבונים ברשת, כמו המחשבון המצויין הזה

http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl

אך הפרק שלנו מאפשר למי שמתעניין, להבין איך תהליך החישוב קורה, ומהו תפקיד ה    בתוך התהליךlikelihood ratio

נוסחאות

positive likelihood ratio=sensitivity/(1-specificity)

negative likelihood ratio=(1-sensitivity)/specificity

odds=probability/(1-probability)

probability=odds/(1+odds)

דיוק הממצא של קול שלישי בהאזנה לאבחון התקף לב

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/1107536

דיוק מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117369/

תוצאות מאמר על בדיקה אבחנתית- הדרך הקלה

לאחר שבפרק קודם הערכנו תקפות של מאמר על בדיקה אבחנתית (מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון), נקרא את התוצאות. רגישות הבדיקה לפי המאמר היא 78%, והספציפיות שלה- 97%. מושגים אלו הוסברו בפרקים קודמים. האם הבדיקה הזו טובה בשלילת מחלה? בהוכחתה? נלמד להשתמש בראשי תיבות כדי לזכור מתי כדאי להשתמש בבדיקה זו. 

אך כמובן, אף פעם לא ניתן לשלול או להוכיח בוודאות מחלה, אלא תמיד מדובר בסבירות למחלה, המשתנה בעקבות תוצאות של בדיקה מסוימת. בפרק הבא נשתמש בשיטה מדויקת יותר להגיע לסבירות למחלה לאחר תוצאת בדיקה, שעבורה נצטרך להבין ערך נוסף, הנקרא 

likelihood ratio

תקפות מאמר על בדיקה אבחנתית- מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון

כאשר מתגלה אצל הרופא חסר בידע לגבי בדיקה אבחנתית מסוימת, במקרה שלנו: האם מיפוי יעיל באבחון מחלת פרקינסון, יש צורך לקרוא את המאמר שבדק מה הדיוק של אותה בדיקה. לפני קריאת התוצאות נצטרך להחליט האם המאמר תקף. נעשה את זה לפי חמישה קריטריונים: מדגם מתאים של מטופלים אצלם קיימת שאלה אבחנתית, השוואה ל"בדיקת הזהב", ביצוע שתי הבדיקות באופן בלתי תלוי, סמיות של הבודקים, ומספיק פרטים טכניים כדי לבצע את הבדיקה בצורה דומה. 

נדגים זאת על ידי קריאה של המאמר המקורי

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117369/

פרק רגיש וספציפי- מושגים להבנת בדיקה אבחנתית

הן בעבודה הקלינית והן בקריאת מאמר על בדיקה אבחנתית, חשוב להבין עד כמה הבדיקה מדוייקת, "טובה".  למשל, א.ק.ג הוא בדיקה אבחנתית שיש לה שימוש באבחון התקף לב. כאשר משתמשים בבדיקה הזו מול מטופלים, וגם כאשר קוראים מאמר שעוסק בא.ק.ג. כבדיקה אבחנתית להתקף לב, אם נרצה לדעת כמה הבדיקה הזו מדוייקת, צריך להכיר היטב מספר מושגים. אלו הם רגישות, ספציפיות, ערך מנבא חיובי וערך מנבא שלילי. בפרק זה נדבר על הגדרות המושגים האלו.

מבוא לאבחנה

אבחנה היא מושג מפתח ברפואה. היא מפתח להסבר על מקור הסבל של המטופל, לתחזית של העתיד הצפוי במחלה, ולטיפול המומלץ. לפני שננתח תקפות ותוצאות של מאמר על בדיקה אבחנתית, ננסה להבין את התהליך האבחנתי: מה מתרחש בו והיכן יש מקום למאמר על בדיקה אבחנתית בתוך תהליך זה.