רפואה נתמכת ראיות

המלחמה בין הקוראים לחוקרים

הפודקאסט חוגג 10,000 הורדות של פרקים. תודה לכל המאזינים!
בפרק הפעם נדבר על "מרוץ החימוש" בין החוקרים שרוצים להגיע במהירות לתוצאות מרשימות לבין הקוראות שמחפשות תרופות עם תועלת אמיתית למטופלים שלהן. כקוראים ביקורתיים אנחנו נלחמים בין השאר שהמחקרים יהיו עם אוכלוסייה מגוונת, תוצאים המודדים ישירות את איכות או אורך חיי המטופלת, וניתוח התוצאות לפי כוונת הטיפול.
להזמנת הספר "רפואה נתמכת ראיות"
 

משחקי הרגישות

במצבים רבים ברפואה, הסף שבו בדיקה הופכת לחיובית הוא גמיש. ככל שהסף יהיה נמוך יותר (כל ממצא חשוד בצילום החזה יגרום לצילום להיות "חיובי" לגבי דלקת ריאות), כך רגישות הבדיקה תעלה אך הספציפיות שלה תרד. בפרק אני מעלה ספקולציה, לא נתמכת ראיות, שבדיקת אנטיגן המבוצעת בבית רגישה פחות מבדיקת אנטיגן המבוצעת במחקרים. זהו מקרה מיוחד שבו למרות שהרגישות יורדת, הספציפיות כנראה תישאר גבוהה.
---
קביעת ערך סף של פריטין לאבחנת חסר ברזל עבור קשישים בקהילה.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15789229/
 
הסכמה מצויינת אך לא מושלמת בין האשה לבין הצוות לגבי תוצאת בדיקת שתן ביתית להריון.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18082665/
---
שימו לב ששימוש בפריטין כדוגמה עלול לבלבל... הפחתת הערך בו בדיקת פריטין נחשבת "חיובית" הוא עלייה בסף. זאת אומרת, בהחלטה שפריטין 15 הוא הסף לקביעת חסר ברזל לעומת 20, אנחנו מחמירים את הקריטריונים להגדרת חסר ברזל הסף לבדיקה חיובית "קשה יותר" להשגה. זה קורה בבדיקות שבהן דווקא ערך נמוך יותר הוא בדיקה חיובית (סוכר להיפוגליקמיה, טווח תנועה למגבלת תנועה במפרק וכו'). בבדיקות אחרות, שבהן דווקא ערך גבוה משמעותו בדיקה חיובית (למשל, CRP לאבחון זהום חיידקי, רמת אנזימי כבד לאבחון פגיעה כבדית) המצב אינטואיטיבי יותר- קביעת סף גבוה יותר היא גם קביעת ערך גבוה יותר של CRP כמבדיל בין בדיקה חיובית לשלילית.
 

איך לא ליפול

מדוע דבר שמובן מאליו שיעזור, כמו עזרים לבטיחות ביתית למניעת נפילות בקשישים, מפחית רק לפעמים ורק בצורה מתונה את שיעור הקשישים עם נפילה?  נדבר על מטא אנליזה בנושא ונגלה הבדלים גדולים בין מחקרים שונים. 
---
המטא אנליזה:
Cochrane systematic review review: Interventions for preventing falls in older people living in the community
שני מאמרים שהוכללו בסקירה השיטתית ונזכרו בפרק
המאמר של Campbell (בקשישים עם הפרעת ראייה משמעותית)
המאמר של Day (בפרק התייחסנו לעזרי בטיחות ביתית בנפרד)
 

הזמן בו אף אחד לא מת

Immortal time bias
נספר על מחקר תצפיתי שכלל מבוגרים באשפוז עם התקף אסטמה, ומצא (לכאורה) שמתן אנטיביוטיקה קשור לזמן אשפוז ארוך יותר. בערך שנתיים אחרי פרסום המאמר, בעקבות מכתב למערכת שהזכיר את הטיית תקופת האל-מוות, החוקרים בדקו מחדש וגידלו שהתוצאות המקוריות היו מוטות על ידי הטייה זו, ושאם מתחשבים בה, לא הודגם קשר משמעותי בין מתן אנטיביוטיקה לזמן אשפוז. 
---
מאמר מקורי , JAMA int med 2019
אורך אשפוז חציוני, גם לאחר התאמה בין קבוצות-  יום אחד יותר באלו שהחלו אנטיביוטיקה ביומיים הראשונים ונטלו אותה לפחות יומיים.
(median [IQR], 4 [3-5] vs 3 [2-4] days)
           
מכתב למערכת, תומס ניומן- ינואר 2021
אם אנטיביוטיקה החלה ביום השני לאשפוז, ואם נלקחה לפחות יומיים,  יש יומיים עד ארבעה בהם אנשים בקבוצה זו היו בהכרח מאושפזים.
 
תוצאות המחקר לאחר ניתוח מחודש (ולאחר הודאה בטעות והתנצלות) 
ינואר 2021
unadjusted mean [SD], 2.81 [2.27] vs 2.57 [2.45] days
median [IQR] 2 [1-4] vs 2 [1-3] days
 
קטלוג ההטיות של המרכז לרפואה נתמכת ראיות באוקספורד עם הסבר על ההטייה
https://catalogofbias.org/biases/immortal-time-bias
 

הקשר בין זיהום EBV לטרשת נפוצה- עם ד”ר אייל רוזנברג

 
מאמר שהתפרסם ב science בינואר 2022, הדגים קשר חזק מאוד בין הידבקות בווירוס ה EBV לבין הופעה של טרשת נפוצה. נשוחח על טרשת נפוצה ועל המאמר עם ד"ר איל רוזנברג, רופא בכיר במחלקה לנוירולוגיה ברמב"ם ואחראי מרפאת טרשת נפוצה ומחלות נוירואימונולוגיות.
---
המאמר ששוחחנו עליו
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abj8222
Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis
 
מאמר נוסף שהוזכר בסוף הפרק, המתאר מנגנון אפשרי המקשר בין זהום ב EBV לבין טרשת נפוצה.
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04432-7
Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM
 
 

ארבעה מי יודע? על המנה הרביעית בחיסון הקורונה

נדבר על מחקר קוהורט ישראלי שבדק האם מנה רביעית של חיסון מפחיתה הידבקות, תחלואה חמורה ותמותה מ COVID-19. ננסה להבין איך בתקופת הקורונה מתפרסמים גם מחקרים מ"אמצע הפירמידה", ומה המשמעות של פרסומים אלו ביישום רפואה נתמכת ראיות, נספר על התוצאות העיקריות וננתח את תקפות המחקר.
---
Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting
קישור ישיר לתוסף (אפנדיקס) המאמר
 
בשאלת מחקר דומה- מחקר מקרה בקרה test negative design- פורסם כ pre print, במרץ 2022. 
Relative Effectiveness of Four Doses Compared to Three Dose of the BNT162b2 Vaccine in Israel
 
מחקר רנדומלי ראשון על יעילות מנה שלישית של החיסון - פורסם רק במרץ השנה...
Safety and Efficacy of a Third Dose of BNT162b2 Covid-19 Vaccine

מה, זה לא עזר? על איברמקטין ומחקרים שליליים

מחקרים שליליים, כאלו שהתוצאות שלהם מראות שהתערבות לא עזרה, דומים מאוד למחקרים מבוקרים אחרים, אך חשובה בהם מאוד העוצמה (power), חלק מהקריטריונים צריכים להיבחן מזווית אחרת, ונרצה לראות את ניתוח התוצאות לפי הטיפול בפועל ולא רק לפי כוונת הטיפול (intention to treat).
---
Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities
---
לרכישת הספר "רפואה נתמכת ראיות"
https://www.probook.co.il/0015802475543.html
 

בלי רגשי נחיתות- non inferiority trials

במחקרים "רגילים", המטרה הסטטיסטית היא להראות יתרון מובהק של התערבות אחת מול התערבות אחרת או מול פלצבו. מחקרי "לא פחות טוב" (non inferiority trials) מעט שונים. הוכחת ה non inferiority מתבצעת בעזרת קביעת ערך סף שמומחים הגדירו אותו כגבול התחתון לתוצא "לא פחות טוב", ותוצאה מובהקת מתקבלת כשהרווח ברך סמך להבדל לא חוצה את אותו סף.
מחקר מבוקר אקראי שהתפרסם בנובמבר 2021 בדק האם בילדים עם דלקת ריאות שהגיעו למיון, מינון נמוך של מוקסיפן יעיל לא פחות ממינון גבוה. התוצא היה שיעור הילדים שנזקקו לטיפול אנטיביוטי נוסף בחודש שלאחר מכן. החוקרים קבעו מראש סף של 8% הבדל לרעת הטיפול במינון הנמוך יותר, שהוגדר כסף בין תוצאה "פחות טובה" לתוצאה "לא פחות טובה", והראו שהרווח בר סמך להבדל בין הקבוצות אינו חוצה סף זה.
---
Amoxicillin duration and dose for community-acquired pneumonia in children: the CAP-IT factorial non-inferiority RCT
קישור לטקסט מלא של המאמר
 
מאמר הסבר על non inferiority trials מ- JAMA
 

קאובויים, אינדיאנים ומבחנים סטטיסטיים

פרק רביעי מתוך ארבעה פרקים ברצף המסבירים מונחי יסוד בסטטיסטיקה. מהם מבחנים סטטיסטיים? כמעט בכל מחקר, יתבצע חישוב יחסית פשוט כמו חיסור או חילוק, כדי לתת לנו ערך, למשל odds ratio או absolute risk reduction, ערך שמעיד על הבדל בין קבוצות או על קשר בין שני משתנים במחקר, ואז מבחן סטטיסטי כדי לבחון האם ייתכן שהבדל בין הקבוצות או הקשר בין שני משתנים שהתקבל במחקר עלול להיות מקרי. נדגים את זה על מחקר שעסק בהבדל בהתקדמות של ילידים אמריקאים לעומת לבנים במסלול החינוך הרפואי, שבו המבחן הסטטיסטי היה Fisher exact test.
---
Representation of American Indian and Alaska Native Individuals in Academic Medical Training
 

לבחור סטנדאפ ביוטיוב: על התפלגות הדגימה, הסקה סטטיסטית ואסטמה

בפרק נדבר על התפלגות הדגימה והסקה. נראה שיש לנו אינטואיציה טבעית של הסקה סטטיסטית לגבי מובהקות,  ונסביר איך זה קורה במבחנים סטטיסטיים לפי התפלגות דגימה (sampling distribution) צפויה בנוכחות השערת ה-0.  ובונוס- המלצה על סטאנד-אפ מצויין.
יצא לאור ספרי "רפואה נתמכת ראיות" בהוצאת דיונון-פרובוק. לרכישה: https://www.probook.co.il/0015802475543.html
---
קישור לג'ימי או יאנג ביוטיוב
The Best of: Jimmy O. Yang
 
המאמר שהוזכר בפרק הזה ובפרק הקודם
Dupilumab in Children with Uncontrolled Moderate-to-Severe Asthma
---