רפואה נתמכת ראיות

בטיחות חיסון קורונה במתבגרים ולהעיף את הסטטיסטיקה מטבלה 1

מכתב בסוף מאי לעורכי ה NEJM התפרסם ונתן לי תשובות חשובות מאוד לגבי בטיחות חיסון הקורונה במתבגרים.
המאמר עסק בבטיחות ויעילות החיסון במתבגרים בני 12 עד גיל 15 לעומת צעירים מגיל 16 עד 25.
ההשוואה העיקרית בו הייתה בטיחות הטיפול במתבגרים שקיבלו את החיסון הפעיל, לעומת מבוגרים יותר שקיבלו חיסון פעיל. בפרק הזה נבין מהי מטרת טבלה מס' 1 במאמר שמשווה את נתוני הבסיס (לפני קבלת הטיפול) בין המתבגרים לבין המבוגרים יותר.
נגלה שלא נמצא בטבלה הזו את ערך p  וגם לא רווח בר-סמך (CI) ונספר למה: כיוון שמטרת הטבלה אינה להבין משהו על העולם או על האמת מחוץ למחקר אלא דווקא על המדגם עצמו ועל אלו שהשתתפו במחקר.
נחפור קצת בטבלה הזו וננסה לחשוב מה אנחנו באמת רוצים לראות בה, והאם קיבלנו את מה שרצינו.
נחזור למאמר מי המלח לצפצופים בילדים, (מלפני שני פרקים) שם כן פורסם ערך ה -p בטבלה מס' 1, ונבין מדוע למרות שה- p  לא מובהק, ההבדל בין הקבוצות חשוב ויכול לגרום להטיה קשה בתוצאות.
---
 
קישורים למאמרים המקוריים:
Safety, Immunogenicity, and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107456
 
Hypertonic Saline and Acute Wheezing in Preschool Children
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614767/
 
הנחיות לפרסום טבלה מס' 1- וספציפית הנחיה שלא להשתמש במבחני מובהקות בטבלה זו:
http://www.consort-statement.org/checklists/view/32--consort-2010/510-baseline-data

בלשים נגד גנבים והסקה סטטיסטית

שיטת ההסקה בסטטיסטיקה , זו שנותנת לנו את ערך ה-p, דומה לפעולה של בלש כאשר הוא מחפש חשודים בפשע.
הבלש מנסה לגלות משהו על הפשע בעזרת ממצאים. הסקה בסטטיסטיקה היא ניסיון לגלות משהו על העולם בעזרת מדגם. ובמקרה של מחקר קליני ברפואה- המדגם הוא המחקר עצמו.
כדי לחשוד באדם כלשהו, הבלש שואל את עצמו: אם האדם חף מפשע, עד כמה הזוי לגלות אצלו ממצא מסוים במהלך החקירה? אם זה הזוי, האדם כבר לא חף מפשע, והבלש מסיק שמדובר בחשוד העיקרי. 
במקרה של מחקר קליני, כדי להוכיח יתרון של תרופה, המבחן הסטטיסטי, כמו מבחן student’s t  למשל, שואל באופן דומה- אם במציאות התרופה לא מועילה, עד כמה הזוי לגלות יתרון של התרופה במחקר? אם זה הזוי, כנראה התרופה כן מועילה.
הביטוי "הזוי" במשפטים האלו מקבל בסטטיסטיקה ביטוי מספרי: ערך ה-p  מייצג סבירות , ו-p  נמוך מאוד מייצג ממצא מאוד לא סביר, זאת אומרת "הזוי".
למשל, במחקר על תרופה לירידה במשקל, שמצא הבדל של 3 ק"ג בממוצע במשקל בין אלו שקיבלו תרופה לבין אלו שקיבלו פלצבו,  מבחן t בודק מה הסבירות (p) שאם במציאות התרופה כלל לא עוזרת, נקבל יתרון כזה של התרופה במחקר. כש-p  נמוך מאוד - הזוי לקבל כזה יתרון כשהתרופה לא עוזרת – ונסיק שהתרופה כן עוזרת.
---
לקריאה נוספת על מבחן t
https://www.statisticshowto.com/probability-and-statistics/t-test/

שרלוק הולמס, מי מלח וטבלה מס 1

במאמרים עם השוואה בין שתי קבוצות מטופלים, למשל במחקר מבוקר אקראי לגבי טיפול מסוים, תמיד נוכל למצוא את "טבלה מס' 1" . בטבלה זו שתי הקבוצות מושוות אחת מול השנייה בתחילת המחקר.
לפעמים, בעזרת עבודת בילוש והצבה של עצמנו בנעלי הרופאים והמטופלים במחקר, נוכל לגלות בתוך הטבלה הבדלים שיכולים לספק הסבר חלופי לתוצאות: לא הטיפול או החשיפה לגורם מסוים גרמו להבדל בתוצאות, אלא שוני מראש בין שתי הקבוצות.
נדגים את העיקרון הזה על מחקר שבו ילדים עם צפצופים בנשימה חולקו אקראית לקבוצה שקבלה מי מלח באינהלציה ולקבוצת ביקורת. האם אכן אלו מי המלח שעזרו לילדים ומנעו אשפוז ממושך, או שחוץ ממי המלח יש חשודים נוספים?
--------
 
סליין היפרטוני מפחית אשפוזים בילדים עם צפצופים.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614767/
סקירה שיטתית של הספרות הגיעה למסקנה שלא מומלץ לתת סליין היפרטוני לילדים עם ברונכיוליטיס
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK328418/#ch4.s86
 

הציוצים של טראמפ, סוגי מחקרים ופירמידת המידע

בפרקים קודמים בצענו הערכת תקפות של מחקרים על ידי קריאת מאמר ובדיקה האם הוא עומד בקריטריונים מסוימים
הפעם נדבר על איך לבחור מבין המידע האינסופי שקיים, את המידע או המחקר המתקרב ביותר לאמת. יש סוגי מחקר תקפים יותר וסוגי מחקר תקפים פחות
בתחתית פירמידת המידע הקלאסית נמצאות סדרות מקרים, ורמת התקפות והאמון שלנו במידע עולה ככל שנתקדם למחקר מקרה-בקרה, מחקרי קוהורט השוואתיים, מחקר מבוקר אקראי ומטה אנליזה
פירמידה זו מתאימה למחקרים על טיפול או התערבות. עבור שאלות אחרות כמו למשל דיוק של בדיקה אבחנתית, קיימת היררכיה שונה מעט
נזכיר גם סוגי מידע נוספים כמו דעת מומחים, מחקרי מעבדה, קווים מנחים, ומאגרי מידע
כמו
UpToDate  ו Dynamed.
סליחה מהמאזינים במצרים, אך לא תמיד צריך להתייחס לפירמידה כקדושה. למחקר מבוקר אקראי גרוע לא מגיע לקבל מקום גבוה בפירמידת המידע. גם למטה-אנליזה שמתבססת על מחקרים בינוניים או לא טובים, אין מקום של כבוד בשפיץ הפירמידה
 
מטה-אנליזה של ארגון קוקריין: מניפולציה לכאב גב תחתון חריף
https://www.cochrane.org/CD008880/BACK_spinal-manipulative-therapy-for-acute-low-back-pain
 
פירמידה קלאסית, אל מול פירמידה "מעורערת" שבה יש חפיפה בין השכבות
https://ebm.bmj.com/content/21/4/125
 
פירמידה הכוללת בתוכה גם סינתזה של מחקרים, כמו קווים מנחים
https://guides.lib.uci.edu/ebm/pyramid
 
למתקדמים- היררכיה מדויקת יותר של מחקרים לפי שאלת המחקר- טיפול, אבחנה, וכו', עם התייחסות לשיטות מחקר ספציפיות
https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009
 
 

פרדוקס הצנחן ואיך להבין תוצאות מחקר על טיפול

ישנם מקרים נדירים בהם הטיפול תמיד מועיל, כמו למשל חגירת מצנח לפני קפיצה ממטוס. אך ברוב הטיפולים ברפואה, האפקט של טיפול אינו כה דרמטי, ואז יש צורך בהבנה של הסיכון לתוצא רע, כמו תמותה למשל, ללא טיפול, אל מול הסיכון עם טיפול.
נדבר על שני המונחים החשובים ביותר בהקשר זה. הפחתת הסיכון המוחלטת-
Absolute risk reduction, ARR
ומספר האנשים שיש לטפל בהם כדי למנוע אירוע אחד-
Number needed to treat, NNT
נדבר על דוגמה מתוך מחקר קלאסי שבדק מתן מטופרולול (חסם בטא) לאחר התקף לב.
 
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/01.cir.73.3.503
 

מסעות הדיג של פי

מחקר תצפיתי מצא קשר בין שתיית קפה לבין הדרדרות קוגניטיבית איטית יותר. הממצא הזה יכול לייצג אמת, אך אולי זהו שלל של מסע דיג? מסעות דייג מתרחשים כאשר הדייג (החוקר) מציג שאלות שאלות מחקר מרובות, ובאחת מהן מתגלה קשר מובהק, למרות שבמציאות אין שום קשר כזה
נבין מה משמעות ערך הפי 
p value
וכיצד כאשר קובעים עבור ערך הפי סף של 0.05 למובהקות אך שואלים שאלות מחקר מרובות, יש סיכוי גדול מאוד לדוג ממצא אקראי.
נדבר על שיטות להתמודד עם התופעה כמו שימוש בתוצא ראשוני
primary outcome, 
או כמו החמרה בערך הסף שתחתיו ערך הפי נחשב מובהק
---
מחקר תצפיתי שמצא קשר הפוך בין שתיית קפה להתדרדרות קוגניטיבית
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23422357/
 

רווח בר-סמך, תל אביבים שלא יוצאים מהעיר, ושבץ אחורי

רווח בר-סמך 
(confidence interval)
הוא מושג חשוב ביותר בהבנת מחקרים רפואיים, מושג שלעתים מובן בצורה לא נכונה
המשמעות שלו בדרך כלל היא הטווח ("רווח") שבו בסבירות גבוהה (עליה אני "סומך") נמצאת אמת כלשהי באוכלוסיה שמעניינת אותי, למשל הטווח בו נמצאת האמת של הפחתת סיכון בעזרת טיפול מסויים. זאת בניגוד לתוצאת המחקר הנקודתית, שמייצגת תוצאה במדגם ולא את האמת באוכלוסיה
איך מתוך תוצאות של מחקר בודד, ניתן לדעת היכן נמצאת האמת באוכלוסייה? בפרק זה לא מפורטים שיטות או חישובים סטטיסטיים. במקום זה מוסבר המושג בצורת משל, ומובאת דוגמה מתוך מחקר שבדק יעילות צינטור כטיפול לאירוע מוחי של העורק הבזילרי
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2030297?query=featured_home
 
 

כבר לא ספר בישול- האם מאמר טיפול או אבחנה רלוונטי למטופל מסוים

אם כולם חושבים באופן זהה, מישהו לא חושב" (מצביא אמריקאי)"
השאלה השלישית שאנחנו שואלים את עצמנו בקריאת מאמר, ואולי החשובה ביותר, היא האם המאמר רלוונטי למטופל מסוים. נדבר על מאפיינים קליניים מיוחדים של המטופל, על הסבירות שהטיפול או הבדיקה האבחנתית באמת יועילו למטופל, ועל ערכים ומטרות של המטופל
 

תוצאות בדיקה אבחנתית- הדרך המדויקת יותר

 זהירות! בניגוד לפרקים אחרים, הפרק כולל מתמטיקה ברמת חילוק וכפל, ואינו מומלץ לאנשים עם אלרגיה קשה לחישובים. בפרק נעסוק במקרה של מטופל עם חשד להתקף לב וממצאים בהאזנה ללב, ובתוצאות המאמר על מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון, (מאמר אותו ניתחנו בפרקים קודמים)
בפרק "הדרך הקלה" השתמשנו בתוצאת המחקר על בדיקה אבחנתית ובעזרת ראשי התיבות 
spin+snout
כדי להחליט האם בדיקה תעזור לנו להוכיח או לשלול מחלה, אך כזכור, ברפואה לרוב אין הוכחה או שלילה של מחלה, אלא הגעה מסבירות אחת לסבירות אחרת בעקבות תוצאות של בדיקה
בפרק הזה אנחנו עולים רמה, ומנסים לתת ביטוי כמותי לסבירויות . לצורך זה אנחנו משתמשים בערך שנקרא 
likelihood ratio 
למעשה עבור בדיקה מסוימת ישנם שני ערכים כאלו, אחד חיובי ואחד שלילי (עבור בדיקה עם תוצאה חיובית ושלילית, בהתאם). הערך הזה משמש למעבר מסבירות שלפני הבדיקה
pre test probability
לסבירות שלאחר בדיקה 
post test probability
היום הדרך הפשוטה ביותר להגיע מהסבירות שלפני הבדיקה לסבירות לאחר בדיקה חיובית או שלילית, היא להשתמש במחשבונים ברשת, כמו המחשבון המצויין הזה
http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl
אך הפרק שלנו מאפשר למי שמתעניין, להבין איך תהליך החישוב קורה, ומהו תפקיד ה    בתוך התהליךlikelihood ratio
 
נוסחאות
positive likelihood ratio=sensitivity/(1-specificity)
negative likelihood ratio=(1-sensitivity)/specificity
odds=probability/(1-probability)
probability=odds/(1+odds)
 
דיוק הממצא של קול שלישי בהאזנה לאבחון התקף לב
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/1107536
דיוק מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117369/
 

תוצאות מאמר על בדיקה אבחנתית- הדרך הקלה

לאחר שבפרק קודם הערכנו תקפות של מאמר על בדיקה אבחנתית (מיפוי לאבחון מחלת פרקינסון), נקרא את התוצאות. רגישות הבדיקה לפי המאמר היא 78%, והספציפיות שלה- 97%. מושגים אלו הוסברו בפרקים קודמים. האם הבדיקה הזו טובה בשלילת מחלה? בהוכחתה? נלמד להשתמש בראשי תיבות כדי לזכור מתי כדאי להשתמש בבדיקה זו. 
אך כמובן, אף פעם לא ניתן לשלול או להוכיח בוודאות מחלה, אלא תמיד מדובר בסבירות למחלה, המשתנה בעקבות תוצאות של בדיקה מסוימת. בפרק הבא נשתמש בשיטה מדויקת יותר להגיע לסבירות למחלה לאחר תוצאת בדיקה, שעבורה נצטרך להבין ערך נוסף, הנקרא 
likelihood ratio