רפואה נתמכת ראיות

לקרוא בתלת-ממד

איך לבחור טיפול תרופתי לכאב חריף? ואיך לקרוא מאמר סקירה תיאורית (narrative review) לעומק? 
כשאנחנו קוראים מאמרי סקירה או פרקים בספרים, ננסה לא להבין דברים כפשוטם, אלא לראות דרך הטקסט ולחפש מה מסתתר מאחוריו. נדבר על שלושה סוגי העמקה:
סקפטיות לגבי הקשר בין ממצאי המחקר הרפואי לבין מה שנכתב לנו במאמר הספציפי; הבנה כמותית- מה אומרים המספרים ומאילו סוגי מחקרים הם נאספו; והשוואה בין הידע במאמר לבין הידע והעשייה הרפואית היומיומית, עם מוכנות לשנות את העשייה אם יש ראיות שהשינוי כדאי.
---
מאמרים שהוזכרו בפרק
 
המאמר העקרי שהוזכר בפרק:
Pharmacologic Therapy for Acute Pain
 
מאמר שצוטט במאמר העיקרי (כמקור לאמירה שטיפול בכאב חריף יכול למנוע התקדמות לכאב כרוני). סקירה תיאורית.
Poorly controlled postoperative pain: prevalence, consequences, and prevention
 
סקירת ספרות שיטתית של קוקרן: טיפול תרופתי בכאב לאחר ניתוח למניעת כאב כרוני (עוזר מעט, אם בכלל, למניעת כאב כרוני לפי סקירה זו)
Systemic drugs for the prevention of chronic pain after surgery
 
סקירת קוקרן: טיפול בנוגדי דלקת למריחה מקומית לכאב שריר-שלד
Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute musculoskeletal pain in adults
 
מטה אנליזה המשווה בין תרופות נוגדות דלקת שונות והסיכון לדמם מערכת העיכול
Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project)
 

כשאת הכל שומעים דרך הסטטוסקופ- על מדיקליזציה

מדיקליזציה היא תופעה חברתית, שבה מקצוע הרפואה ואנשי הרפואה "לוקחים על עצמם" (או לעצמם) תחום מסוים, התנהגות או הבט מסוים בחיי האדם או החברה. היא יכולה להיות בעלת השפעות חיוביות (כמו במקרה של מחלת נפש, שלפני המדיקליזציה שלה הייתה נחשבת לעתים כפשע), או שליליות (כמו במקרה של הומוסקסואליות שלבושתנו, בעקבות מדיקליזציה, הוגדרה בעבר על ידי הממסד הרפואי כ"מחלה").
כמובן שלמדיקליזציה בתחומים שונים של חיי האדם והחברה יש יתרונות, החשוב ביניהם הוא האפשרות להועיל- למנוע סבל, להקל את הסבל אצל אנשים, לאבחן מצבים ולתת להם שם. אך חשוב להבין גם מה חסרונות המדיקליזציה.  נדבר על שלושה מהם: הסטת משאבים של החברה לממסד הרפואי, איבוד הביטחון של אדם בעצמו ובגופו, ומתן אשליה של הבנה ובטחון. 
---
Medicalization and Social Control
סקירה של מדיקליזציה מ 1992 על ידי אחד הסוציולוגים החשובים בתחום.
 
Labor Induction versus Expectant Management in Low-Risk Nulliparous Women
מחקר ה arrive- שהתפרסם ב 2018
 
על המדיקליזציה של לידה- מאמר דעה (opinion)
 
על מדיקליזציה ורה-מדיקליזציה (התהליך ההפוך) של הומוסקסוקאליות- מאמר היסטוריה רפואית.
 
 
 

קדימה להזדרז- Arrive והמומחיות הקלינית

בפרק נדבר על מחקר שבחן האם בנשים בלידה ראשונה, בסיכון נמוך לסיבוכים, השראת לידה (labor induction) אלקטיבית לפני שבוע 40 להריון מפחיתה סיכון לניתוח קיסרי ולסיבוכים לילוד.
למרות רושם ראשוני של מחקר תקף עם תוצאות די משכנעות, קריאה של המאמר בעזרת מומחה בתחום, תוך הבנת ההקשר בו נערך המחקר וההקשר הקליני של יישומו, מעלה שאלות רבות.
רפואה נתמכת ראיות היא לא "המחקר שהוכיח שהתערבות מסוימת מועילה" אלא שיטה שחייבת לכלול, בנוסף לערכי ומטרות המטופלת, גם את מומחיות המטפל/ת.
תודה רבה לדר' מתן אלעמי-סוזין, מומחה ביילוד וגינקולוגיה.
---
מחקר ה arrive- שהתפרסם ב 2018
Labor Induction versus Expectant Management in Low-Risk Nulliparous Women
---
דוגמאות להתערבויות נוספות להפחתת שיעור הניתוחים הקיסריים:
סקירת קוקרן ב -2017  הראתה שנוכחות מלווה בלידה (דולה) מפחיתה קיסריים
בכ- 25% (הפחתת סיכון יחסית, relative risk). הסוקרים הגדירו את המחקרים שעסקו בתחום כ- low quality.
שני מחקרים בדרגת תקפות נמוכה יחסית, ללא קבוצת בקרה, שבדקו התערבות מערכתית להפחתת ניתוחים קיסריים בארצות הברית. אלה היו בעקרן התערבויות חינוכיות לצוות הרפואי בחדרי הלידה, בהתאם לקווים מנחים.  במרילנד ההתערבות הפחיתה שיעור ניתוחים קיסריים מ 28.5% ל 27%. ובקליפורניה מ 26% ל 23%.
 
 

מחקר חיסון בני 5-11- ג‘: יעילות ואימונוגניות

פרק 3 ואחרון על מאמר זה, ובו נציג את נתוני היעילות הקלינית והאימונוגנית, ונדבר על שיטת immunobrdging לבדיקה עקיפה של יעילות חיסונים (דרך בדיקת האימונוגניות של החיסון).
---
Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age
לאחר העלאת הפרק שמתי לב שחישוב הפחתת הסיכון היחסית (יעילות החיסון, vaccine efficacy) כפי שהצגתי בפרק היה בקירוב ולא במספרים מדויקים. למעשה, באוכלוסייה הרלבנטית שהוגדרה עבור החישוב (ללא עדות לזיהום בעבר, השלימו שני חיסונים) היו 1305 ילדים בקבוצת החיסון ו 637 בקבוצת הפלצבו. בקבוצות היו 3 ו 16 מקרים של זהום חדש, בהתאמה- המתרגמים לסיכון של 0.22% בקבוצת החיסון, ו 2.5% בקבוצת הפלצבו. במספרים אלו יעילות החיסון המחושבת אפילו גדולה ממה שדווחה במחקר, אך כיוון שהחוקרים השתמשו בחישוב הסיכון גם בזמן המעקב, בסופו של דבר היעילות שחישבו הייתה קרובה מאוד לזו שהוצגה בפרק- 90.7%.
 
 

מחקר חיסון בני 5-11- ב‘: בטיחות החיסון

חלק שני מתוך שלושה: בפרק נפרט את הממצאים בשלב 1 (phase 1) במחקר, את תקפות חלק המאמר שבוצע כמאמר מבוקר אקראי, ואת תוצאות בטיחות החיסון בשלב 2-3 (phase 2-3). 
---
קישור למאמר:
Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age
 
נספח למאמר ובו פירוט של חלק מהנושאים שעלו בפרק
(כולל טבלאות של משך תופעות הלוואי השונות בקבוצת החיסון)

חיסון קורונה בגילאי 5-11 - א‘: המחקר ולמה כדאי לפרום אותו

בפרק נציג את המחקר שהתפרסם ב NEJM ב 9/11/21 ובדק אימונוגניות, בטיחות ויעילות של חיסון הקורונה של פייזר- ביונטק בילדים בני 5-11.  פרק ראשון מתוך שלושה על מאמר זה.
בפרק הזה נסביר מעט על שלבי מחקר קליני - במקרה שלנו מחקר phase 1 ומחקר phase 2-3 , ונבין שבמאמר שלפנינו יש לפחות חמישה מחקרים שונים...
---
קישור למאמר: 
Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age
 
 

למה מתקמצנים עלינו

למה לא שולחים את המטופל לבדיקה שאותה הוא מבקש? לפעמים מדובר לא בקמצנות כספית, אלא בקמצנות לבריאות המטופל, ורצון לחסוך לו צרות.
כאשר הסבירות למחלה נמוכה, וכאשר יש אפשרות לבדיקה חיובית כוזבת (ובכל בדיקה ישנה אפשרות כזו), רוב הבדיקות החיוביות יהיו מטעות- ואז המטופלים יצטרכו לעבור בדיקות נוספות שעלולות לסכן אותם, או לקבל טיפולים שלא לצורך. במצב כזה של סבירות נמוכה למחלה, רק חלק קטן מהבדיקות החיובית מייצג באמת מחלה, כזו שגילויה יעזור למטופל. 
---
מחשבון סיכון למחלה קרדיווסקולרית
http://www.cvriskcalculator.com
---
המאמרים שהוזכרו בפרק
CT coronary angiography vs. invasive coronary angiography in CHD
רגישות הבדיקה (בדיקת ההשוואה- צנטור רגיל) - 96%, הספציפיות- 86%
 
The performance of non-invasive tests to rule-in and rule-out significant coronary artery stenosis in patients with stable angina: a meta-analysis focused on post-test disease probability
מאמר נוסף דומה
 
המלצת כח המשימה האמריקאי מ 2004
נגד סקירה למחלת לב איסכמית כאשר הסיכון למחלה נמוך
עדכון ההמלצות מ 2012
 
 

אשכולות של מלח

פרק שני על מחקרי אשכולות. אחד ממחקרי האשכולות המרשימים ביותר פורסם ב- NEJM בספטמבר 2021. האם באנשים בסיכון גבוה לאירוע מוחי, אספקה ביתית של תחליף מלח מפחיתה את הסיכון לאירוע כזה במעקב של מספר שנים? והאם להאמין למחקר?
הקריטריונים לניתוח תקפות של מחקר כזה מוכרים גם מניתוח מאמר מבוקר אקראי (RCT) "רגיל" , אך כאן צפויות בעיות ייחודיות: כאשר ישנם אשכולות שלא השלימו את המעקב, צפויה הטיה משמעותית, לרוב לא אפשרית סמיות (blinding), כמעט תמיד יהיה שוני בין האשכולות שיחייב רנדומיזציה משוכללת כדי לייצר שתי קבוצות דומות במאפייני המשתתפים, וכמעט תמיד ישנה בעיה בהסתרת השיוך. המחקר הנוכחי התמודד עם בעיות אלו בצורה מעוררת התפעלות.
---
המאמר שהוזכר בפרק
Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death
 
מאמר הדרכה מפורט לניתוח מחקר עם רנדומיזציה באשכולות
Cluster-Randomized Studies
 

אנשי האשכולות

פרק ראשון על "מחקר אשכולות": מחקר מבוקר אקראי עם רנדומיזציה באשכולות (clustered randomized controlled trial).
מחקרים כאלה מבוצעים כשמדובר בטיפול הניתן ברמת הקבוצה (מרפאה למשל), או כשיש סיכוי גבוה לקונטמינציה בין שתי הקבוצות- קבוצת ההתערבות וקבוצת הבקרה. נתאר את החסרונות העיקריים של השיטה, ובפרק הבא נבין איך לקרוא מאמר על מחקר שבוצע בשיטה הזו.
---
המאמר שהוצג בפרק
Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia
 
 
 

שאלה טובה

בפרק הזה נסביר איך לנסח שאלה הנוגעת לטיפול או להתערבות רפואית.
שאלה כזו ננסח בתמציתיות בעזרת ראשי התיבות PICO:
P עבור patient, מיהם המטופל ומחלתו, או population- באיזה אוכלוסיית מטופלים אנחנו מתעניינים.
I עבור intervention, ההתערבות שמעניינת אותנו.
C עבור comparison, למה נרצה להשוות את ההתערבות, למשל לפלצבו.
O עבור outcome, תוצא- מה אנחנו רוצים למדוד ולבדוק- תמותה? שיפור בערכי סוכר? תפקוד הברך?
---
דוגמא לניסוח שאלה, לשרשרת חיפוש ולמאמר רלוונטי למטופל:
נאמר שמטופל בן 30 סובל מכאבים בברך לאחר תנועה סיבובית בכדורסל, מאובחן קרע מניסקוס, אורתופד אחד מציע ניתוח והשני מציע להתחיל בפיזיותרפיה.
שאלת ה PICO המתומצתת:
P- מטופלים עם קרע מניסקוס, I- פיזיותרפיה, C- כריתת מניסקוס, O- תפקוד
ובמשפט: במטופלים עם קרע במניסקוס, האם פיזיותרפיה יעילה כמו ניתוח מבחינת שיפור בתפקוד.
מאמר שעונה על השאלה הזו:
מדובר במחקר מבוקר אקראי, שהתפרסם ב JAMA ב 2018.
האוכלוסייה הייתה מטופלים עם קרע מניסקוס, ללא נעילת ברך.
ההתערבות הייתה פיזיותרפיה- שני טיפולים בשבוע למשך שמונה שבועות, עם ניתוח באלו שלא השתפרו.
ההשוואה הייתה לניתוח מיידי שבו בוצעה כריתת מניסקוס חלקית.
התוצא- שיפור בתפקוד הברך לאחר שנתיים בסולם של 0-100.
המחקר כלל כ 160 איש בכל קבוצה. כ 30% מקבוצת הפיזיותרפיה בסופו של דבר עברו בכל זאת ניתוח.
בניתוח התוצאות לפי כוונת הטיפול (intention to treat) ההבדל בשיפור תפקוד הברך בין שתי הקבוצות היה 3 נקודות מתוך 100, לרעת קבוצת הפיזיותרפיה. זהו הבדל שלא נחשב משמעותי קלינית. היו יותר תופעות לואי בקבוצת הניתוח המיידי.