רפואה נתמכת ראיות

תופעות הלואי של חיסון הקורונה בישראל- ומחקרי קוהורט

מחקר ישראלי חשוב ומרשים, שבדק את בטיחות חיסון הקורונה, התפרסם בסוף אוגוסט. ננצל מחקר זה כדי לדבר על תקפות ותוצאות של מחקרי קוהורט.
במחקר קוהורט יש השוואה בין שתי קבוצות- אחת שנחשפה לגורם ואחת שלא נחשפה, ומדידת תוצאים (בדרך כלל תחלואה) בכל אחת מהקבוצות, עם השוואה ביניהן. במקרה שלנו, השוואה בין קבוצה שנחשפה לחיסון (קיבלה חיסון קורונה בישראל), לבין קבוצה שלא נחשפה להתערבות זו, ומדידת מגוון רחב מאוד של תופעות לואי אפשריות.
במחקרים מסוג זה האתגרים הגדולים הם מדידה נכונה ומדויקת של החשיפה ושל התוצאים, ונטרול של ערפלנים (confounders) אפשריים. במחקר הזה, שיטת נטרול הערפלנים הייתה התאמה (matching) של מטופל לא מחוסן עבור כל מטופל מחוסן, כדי ליצור שתי קבוצות דומות מאוד מבחינת הערפלנים. במחקרים מסוג זה תמיד נשארים גם ערפלנים שלא נמדדו.
נזכיר חלק מתוצאות המחקר, ובעקר מיוקרדיטיס כסיבוך נדיר של החיסון, ונדבר על סיכון יחסי (risk ratio, relative risk) ועל ההשפעה האבסולוטית של חשיפה מסוימת על מטופל (attributable risk, המקביל ל absolute risk reduction). השפעה מחושבת זו עבור מיוקרדיטיס הייתה 2.7 מקרים עבור כל מאה אלף מחוסנים. להשוואה- השפעת זיהום (תחלואה) בקורונה על מיוקרדיטיס הייתה דרמטית הרבה יותר.
---
המאמר:
Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting
 
---
חישובים:
Risk=patients with outcome/all patients in group
Risk ratio=relative risk=Risk in exposure group/Risk in control group
Attributable risk(“=absolute risk increase”)= Risk in exposure group-Risk in control group
 
לדוגמה: אם יש מאה אנשים שהקשיבו לפרק הזה, ואלף שלא נחשפו (לא הקשיבו), ובכל אחת מהקבוצות נרדמו 50.
Risk (listeners) =50/100=0.5
Risk (non listeners) =50/1000=0.05
Risk ratio=0.5/0.05=10 (ההאזנה מגבירה פי 10 את הסיכון להירדם)
Attributable risk=0.5-0.05=0.45 (הסבירות שאדם המאזין לפרק יירדם בגלל הפרק עצמו היא 45%)
 

Odds ratio- יחס גורר יחס ושחיקת ברכיים

האם ריצה עלולה לסכן את בריאות הברכיים ולגרום לאוסטאוארטריטיס (osteoarthritis) בהמשך החיים? מחקרים תצפיתיים שעוסקים בשאלה זו בדרך כלל נותנים לנו תוצאה בצורת odds ratio (OR). זהו מספר שאינו אינטואיטיבי להבנה וליישום. למשל כאשר הסיכון הוא 20% בקבוצה אחת לעומת 33% בקבוצה שנייה, ה OR הוא 2. כאשר הסיכונים הם 50% באחת ו 80% בשנייה,  ה OR  הוא 4.
בפרק זה נסביר כיצד מחושב ה odds ratio, מדוע משתמשים בו במחקרי מקרה-בקרה (case-control studies), מתי עוד אנחנו צפויים לפגוש אותו (במטא אנליזה ובמחקרים משווים בהם בוצע תקנון למשתנים נוספים) ואיך ליישם אותו בחישובי סיכון עבור מטופל. לגבי השאלה הקלינית שלנו, נגלה שמחקרים שונים הגיעו למסקנות סותרות, זאת אומרת, חלקם מצאו שהריצה מהווה גורם מגן.
---
להסבר בסיסי על odds  מול risk
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4640017/
---
חישובים:
כאשר הסבירות למחלה נמוכה מאוד בשתי הקבוצות, פחות מ 10%, ה OR קרוב מאוד ל relative risk ואז אפשר להתייחס אליו כאילו מדובר ב relative risk. זאת אומרת – אם OR הוא 2, הסיכון למחלה עולה פי 2. אם הוא 0.5, הסיכון יורד פי 2.
כאשר הסבירות למחלה נעה בין 10% ל 50%, כלל ה 15-30-45 יכול לעזור לנו לקבל קירוב סביר של הגברת הסיכון.
כש OR הוא 2, הסבירות עולה ב 15%, כש OR הוא 5, הסבירות עולה ב 30%, וכשהוא 10, הסבירות עולה ב 45%.
למשל, אם הסיכון לאוסטאוארטריטיס של הברך באוכלוסיה מסויימת הוא 20%, וה OR עבור אנשים שעובדים בכריעה או על הברכיים הוא 5 לעומת אלו שעובדים בישיבה, נשתמש בכלל 5-> 30%, ואז הסבירות למחלה באלו שעבדו בכריעה היא
20%+30%=50%
יש גם כלל דומה לגבי OR  קטן מ 1 וכאשר הסבירות מראש היא סביב 50% או יותר. כאשר OR הוא 0.5, הסבירות יורדת ב 15%, כאשר הוא 0.2, הסבירות יורדת ב 30%, וכאשר הוא 0.1, הסבירות יורדת ב 45%.
לחובבי מתמטיקה- שמעו את הפרק על likelihood ratio ("תוצאות בדיקה אבחנתית- הדרך המדוייקת יותר"). מדובר בדיוק באותה תופעה מתמטית. גם שם אפשר להשתמש בחוק ה 15-30-45 כדי להגיע לסבירות מקורבת למחלה, כאשר הסבירות למחלה היא סביב 50% לפני הבדיקה וה LR הוא 2, 5 או 10.
---
קישורים למאמרים שהוזכרו בפרק
 
מחקר קוהורט ב Clinical rheumatology  משנת 2018 בדק האם באנשים עם OA ריצה מחמירה את המצב ומצא קשר הפוך בין ריצה לכאבים: OR  מתוקנן לכאב ברך חדש 0.9 (לא מובהק) OR מתוקנן להפסקת כאבים תכופים 1.7
Running does not increase symptoms or structural progression in people with knee osteoarthritis: data from the osteoarthritis initiative
 
מחקר מקרה-בקרה השווה בין אנשים עם OA לאנשים ללא OA, שם OR מתוקנן לג'וגינג של 1500-3000 שעות בחיים היה  1.9.
Case-control study of knee osteoarthritis and lifestyle factors considering their interaction with physical workload
 
בסקירה שיטתית על הנושא ב  American journal of sport medicine משנת 2017, נמצאו תוצאות סותרות במחקרים שונים. אחד התוצאים שנבדק במטא אנליזה היה קשר בין ריצה לניתוח ברך עבור אוסטאוארטריטיס בהמשך החיים. ה OR לריצה באלו שנותחו היה 0.46 , זאת אומרת ריצה כאן הייתה גורם מגן ולא פוגע.
Running and Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis
 

וירוסים ותדירות יחסי מין- מבוא למחקרים תצפיתיים

פרק זה הוא מבוא למחקרים תצפיתיים, בו נסביר את ההבדלים בין מחקר קוהורט, מחקר מקרה-בקרה, ומחקר קוהורט רטרוספקטיבי.
ב 1983 עדיין לא הבינו מהי דרך העברת מחלת האיידס. מחקר תצפיתי מסוג מקרה-בקרה היה חשוב ביותר להבנה זו. לאחר כמה שנים מחקר קוהורט פרוספקטיבי הדגים ממצא מפתיע – גברים נימולים נדבקו פחות באיידס. בהקשר אחר לגמרי, ושנים רבות אחר כך, תדירות יחסי מין גבוהה יותר הייתה קשורה לתוחלת חיים ארוכה יותר אצל קשישים בטאיוואן.
בכל המקרים האלו, מחקר התערבותי כמו RCT לא היה אפשרי, מסיבות פרקטיות או מוסריות, והיה צורך בביצוע מחקר תצפיתי. מחקרים תצפיתיים יכולים להתבצע בשיטות שונות. המאפיין אותם הוא שהחוקרים לא מבצעים את ההתערבות (לדוגמה מתן תרופה, החלטה על תדירות יחסי מין, החלטה על עישון, או חיתוך העורלה), אלא מתצפתים על אנשים שנחשפו להתערבות או לגורם סיכון מסוים. נדבר על שלושת המחקרים התצפיתיים השכיחים ביותר בספרות הרפואית, ונסביר את הדומה והשונה ביניהם.
מחקר קוהורט פרוספקטיבי, בו יש השוואה בין קבוצה שנחשפה לגורם מסויים לקבוצה שלא נחשפה לאותו גורם, ומעקב של החוקר לאורך זמן אחר שתי הקבוצות כדי לבחון האם היה שוני בהמשך בתוצא כמו למשל מחלה.
מחקר קוהורט רטרוספקטיבי, בו יש השוואה זהה, אך החוקר משתמש במידע שכבר נאסף קודם, כיום בדרך כלל מדובר על מידע מתוך תיקים רפואיים ממוחשבים- מידע שלא נאסף לצרכי מחקר אלא לצרכים מנהלתיים ורפואיים.
מחקר מקרה בקרה, בו ההשוואה שונה- בין קבוצה שחוותה תוצא מסויים (למשל מחלה), ה"מקרים", לבין קבוצה שלא חוותה תוצא זה (קבוצת הבקרה). כאן בכל קבוצה נבדק לאחור מה הייתה מידת החשיפה לגורם מסוים.
 
---
מאמרים שהוזכרו בפרק
מחקר מקרה-בקרה מ annals of internal medicine  מ 1983,שזיהה לראשונה את דרך ההעברה של המחלה הנקראת היום AIDS.
National case-control study of Kaposi's sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men: Part 1. Epidemiologic results
 
תגובת ה CDC למחלת האיידס- השנים הראשונות
 
פודקאסט מומלץ של JAMA על גילוי דרך העברת ה- AIDS.
 
מחקר קוהורט מ lancet משנת 1989, אצל גברים באפריקה שכבר נדבקו במחלות המועברות ביחסי מין, ובוצע אצלם מעקב להדבקות ב HIV. אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים להדבקות בנגיף היה העדר מילה.
Female to male transmission of human immunodeficiency virus type 1: risk factors for seroconversion in men
 
מחקר קוהורט נוסף שהראה ממצא דומה
Effect of Circumcision on Incidence of Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Other Sexually Transmitted Diseases: A Prospective Cohort Study of Trucking Company Employees in Kenya
 
מחקר מבוקר אקראי מ Lancet  , 2007. מילת העורלה, בקבוצת המילה הייתה פחות הדבקות של גברים ב HIV
Male circumcision for HIV prevention in men in Rakai, Uganda: a randomised trial
 
אך לגבי הדבקת נשים- ייתכן שמילת הגברים לא רק שלא עוזרת אלא אף עלולה להגביר הדבקת השותפה-מחקר RCT  נוסף
 
קווים מנחים של ארגון הבריאות העולמי לגבי מילה כהתערבות מניעתית באזורים מוכי איידס.
 
מחקר קוהורט בהקשר אחר שהראה קשר בין תדירות גבוהה יותר של יחסי מין בקשישים לבין חיים ארוכים יותר.
A prospective cohort study on the effect of sexual activity, libido and widowhood on mortality among the elderly people: 14-year follow-up of 2453 elderly Taiwanese
 

דיוק בדיקת אנטיגן מהירה לאבחון קורונה

סיכום מאמר מסוף יולי 2021, שעוסק בבדיקה אבחנתית: בדיקת אנטיגן מהירה לזיהוי קורונה. המחקר בוצע בשיטת מחקר חתך, בו על בני משפחה של חולי קורונה מאומתים בוצעה בדיקת האנטיגן וכן בדיקת PCR כבדיקה ההשוואה (gold standard).
המחקר בוצע למעשה פעמיים, עבור שני קיטים שונים לבדיקה- Veritor, ו- biosensor. ההתייחסות כאן היא רק לראשון שבהם, כיוון שהתוצאות דומות מאוד.  המחקר עומד בצורה מרשימה ביותר בקריטריונים לתקפות מאמר על בדיקה אבחנתית.
תוצאות המחקר מראות שרגישות הבדיקה היא 64%, וספציפיות הבדיקה 99.6%. מתוך מספרים אלו ניתן לחשב-
Positive likelihood ratio=160
Negative likelihood ratio=0.36
במלים אחרות, הבדיקה טובה מאוד בהוכחת מחלה והרבה פחות טובה בשלילתה.
יוצא הדופן הוא בסבירויות נמוכות מאוד למחלה (למשל, בהעדר מגפה באזור וזמן מסוים, או באדם שאינו נפגש כמעט עם אנשים), שם בדיקה חיובית רחוקה מלהוכיח מחלה.
אני מקווה שבקרוב נוכל לראות בספרות הרפואית מחקרים דומים על בדיקת האנטיגן המיושמת בארץ.
---
מחשבון לחישוב likelihood ratio, ולמעבר מסבירות לפני בדיקה לסבירות אחרי הבדיקה
http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl
(הנתונים הדרושים: שכיחות/ סבירות המחלה, רגישות וספציפיות הבדיקה)
---
המאמר שנותח בפרק:
Diagnostic accuracy of rapid antigen tests in asymptomatic and presymptomatic close contacts of individuals with confirmed SARS-CoV-2 infection: cross sectional study
הערה: המחקר בוצע על מטופלים ללא תסמינים. במקרה שישנם תסמינים, סביר שרגישות הבדיקה גבוהה יותר ואז יכולתה לשלול את קיום הנגיף גבוהה מעט יותר. למשל, בנוכחות תסמינים במטופל עם סבירות של 50% לזיהום קורונה, ובהנחת רגישות של 80%, בדיקה שלילית תפחית את הסבירות ל 17%.
 

אלף כבאים ואלף הורדות

רגע דיגיטלי מרגש: הפודקאסט חגג השבוע אלף הורדות של פרקים. לכבוד החגיגה, מחווה לשיר "אלף כבאים": מחקרים שעוסקים באלף כבאים, באלף ספרים (פ' דגושה), וברופא אחד שמתקרב אלי עם המזרק.
מדובר במטא אנליזה, במחקר אקראי מבוקר לפי צברים (cluster randomized trial)- שיטת מחקר שנסביר בפרק זה, ובמחקר מבוקר ללא אקראיות. בשלושתם נדבר על התקפות, על התוצאות ועל רלוונטיות
---
מאמרים שהוזכרו בפרק:
 
Cancer Incidence and Mortality in Firefighters: A State-of-the-Art Review and Meta-َAnalysis
מטא אנליזה של מחקרים תצפיתיים: היארעות סרטן ותמותה מסרטן בכבאים (לוחמי אש) יחסית לקבוצת בקרה.
 
A Cluster-Randomized Trial of Blood-Pressure Reduction in Black Barbershops
מחקר מבוקר אקראי בצברים (clusters). במספרות ההתערבות בוצע איזון לחץ דם על ידי רוקחים בהמלצת הספר. כבוד לספרים ולרוקחים!
 
מקצוע הספר-כירורג היה תקופה מסוימת אחד מהמקצועות המרכזיים ברפואה.
 
Effect of syringe size on severity of pain during local anesthesia administration
מזרק גדול יותר (3 מ"ל) כואב יותר מאשר מזרק קטן עם אותה מחט ואותו קצב הזרקת החומר.
---
הגרסה המקורית המעולה ל"אלף כבאים" היא של "דודה", כדאי לשמוע גם את  
הביצוע של צחי הלוי, אבי סינגולדה, ודין בליזון.
 
 
 

למה כדאי להטיל ספק

"הספק הוא בית הספר של האמת"- פרנסיס בייקון
יש סיבות רבות להטיל ספק בממצאי מחקרים ברפואה ובעקר בממצאים חיוביים (שהתוצאה שלהם מובהקת).
נפרט חלק מסיבות אלה- החובה שלא להזיק, ההיסטוריה של טיפולים מזיקים ברפואה, ניגודי האינטרסים במחקר, ושכיחות שיטות לקויות במחקרים רפואיים.
ישנה גם סיבה מעניינת נוספת שנסביר יותר לעומק. זוהי סיבה מתמטית שהוצגה על ידי יואנידיס ב- 2005: כאשר מחקר קטן, וכאשר הוא בודק השערה שהסבירות שהיא נכונה נמוכה, תוצאה חיובית ומובהקת במחקר בדרך כלל תהיה מוטעית (!).
החישובים של יואנידיס מבוססים על הסתברות מותנית, וכוללים את הסבירות מראש שההשערה נכונה, את ערך הסף למובהקות ואת עצמת המחקר (power)- מושג שנסביר בפרק זה. המסקנה מחישובים אלו, היא שרוב המחקרים המתפרסמים ברפואה שבהם הממצאים מובהקים, למעשה מטעים אותנו. (למתעניינים- בסוף הטקסט יש פירוט החישוב)
למרות כל אלו, חשוב לראות גם את הצד השני של המטבע- צריך להיזהר מספקנות מוחלטת , מניהיליזם המטיל ספק מוחלט בכל המחקר הרפואי. גישה כזו עלולה להיות הרסנית ביותר לרפואה ולמטופלים.
כאשר המחקר גדול, כששאלת המחקר בדקה קשר שיש סבירות גבוהה שקיים, ואם המחקר בוצע בשיטות טובות- ממצאים מובהקים לרוב מעידים על האמת, מקדמים את הרפואה ועוזרים למטופלים לקבל טיפול נכון וטוב יותר.
"קיימים שני סוגי טיפשים: אלה שאינם מטילים ספק כלל, ואלה המטילים ספק בכל דבר"- שארל דה לין
---
 
המאמרים שהוזכרו בפרק
 
Ioannidis: Why Most Published Research Findings Are False
לחובבי מתמטיקה ברמה בסיסית (חילוק, חיסור)- החישובים במאמר בהחלט אפשריים להבנה, ויש דוגמה למטה. לנמנעי מתמטיקה- הגרפים מציגים את התופעה בצורה ברורה, ומראים מה הסבירות שתוצאת מחקר מובהקת אכן מייצגת את האמת לפי מאפיינים שונים המחקר. 
 
מטא-אנליזות בכירורגיה הן לרוב עם הטיות (שיטות לקויות- מאמר מ 2005, אך מאמר דומה מ 2020 לגבי במטא-אנליזות העוסקות בנוגדי קרישה חדשים מראה שהבעיה עדיין קיימת.
 
מאמר דעה יפה על כך שספקות לגבי ממצאים הם חלק בלתי נפרד מהמדע
 
---
למתעניינים בחישובים של יואנידיס:
נאמר שבתחום רפואי מסוים יש סבירות של 5% שיש קשר בין שני משתנים, למשל 5% מהמזונות מגבירים סיכוי למחלה מסוימת. נאמר גם שבוצע מחקר שבדק האם יש קשר בין מזון מסוים לאותה מחלה.  אם עצמת המחקר היא 0.2, ואם התוצאות היו מובהקות, עם ערך p  של 0.05 הסבירות שמדובר בטעות ושלמעשה אין קשר בין המזון למחקר היא  70%, גם אם אין הטיות בשיטות המחקר*. במלים אחרות, למרות שהמחקר הראה שהמזון מגביר סיכוי למחלה, ולמרות שערך ה p – היה 0.05,  סביר שאין קשר בין אותו מזון למחלה.
החישוב: במחקר בעצמה 0.2 , כאשר הסבירות מראש לקשר בין משתנים היא 5%,
מכפילים את הסבירות מראש לקשר בעצמה (power)
0.2X 5%=2%
מכפילים את הסבירות שאין קשר בערך ה- p
0.05X 95%=~5%
שני מצבים אלו יחד מייצגים את כלל האפשרויות לקבל תוצאה מובהקת במחקר,
ואז היחס בין תוצאות מובהקות מטעות לבין כלל התוצאות המובהקות הוא
 5/7=~30%
*חישוב זה נוטה להגזים לטובה... יואנידיס משתמש גם במקדמים נוספים לתקנון עבור רמות שונות של הטיה במחקר, ועבור ביצוע מחקרים מרובים על אותה שאלה קלינית. כאשר משתמשים במקדמים אלו, שיעור התוצאות המובהקות המוטעות עולה עוד יותר.
לעומת זאת, החישוב נסמך על מחקרים בהם ערך ה p  הוא 0.05, ואם ערך ה p קטן יותר, החישוב מגזים לרעה. באופן דומה, אם המחקר גדול (ולכן העצמה שלו גדולה יותר) החישוב מגזים לרעה, ואם הסבירות מראש לקשר בין שני משתנים גדולה יותר (למשל, תיאוריה בסיסית חזקה מאוד, מחקרים קודמים שהצביעו על קשר אפשרי, ועוד)- החישוב מגזים לרעה. זאת אומרת, במחקרים גדולים, עם שאלת מחקר שמאחוריה הגיון ומחקרים קודמים, עם ערך p קטן מאוד וכאשר ההטיות לא חמורות, אפשר בהחלט לסמוך על תוצאות חיוביות. 
 

מחץ הדלתא 2

הקצב בו מתפרסמים מאמרים הנוגעים לנגיף הקורונה מהיר ביותר, ומחייב סרט המשך מיד עם פרסום  הפרק הקודם. אנחנו ממשיכים לעסוק בזן הדלתא של נגיף הקורונה וביעילות חיסון פייזר-ביונטק מולו.
מחקר דומה מאוד למחקר מהפרק הקודם, הפעם מאנגליה ולא מקנדה, בדק בשיטת negative test design (שהוסברה בפרק הקודם) את יעילות חיסון פייזר-ביונטק נגד זן הדלתא. הודגמה יעילות חיסון (vaccine effectiveness) של 88%, זאת לעומת 94% יעילות נגד זן האלפא.
בעזרת ספקולציות ננסה להבין מה מספרים אלו אומרים לגבי המטופל שמולנו או לגבי האוכלוסייה בעיר קטנה.
זהירות- שיטת המחקר במאמר, כפי שהוסבר בפרק הקודם (זן הדלתא וכינים עם פנסי ראש) חשופה להטיות מרובות ולכן מידת האמון שיש לתת בתוצאות היא בינונית. בנוסף- המודל שמוצג הוא מודל פשוט שנועד לעזור בהבנה ואינו כולל מרכיבים המשפיעים על שיעור ההדבקות בנגיף ועל יעילות החיסון.
---
המאמר שהוזכר בפרק
Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891
---
חישובים:
(כאמור- כל החישובים האלו תקפים אם הנתונים מהמחקר אכן מייצגים את המציאות המדויקת, וכיוון שכמעט בטוח שלא כך, יש להתייחס לכל המספרים בערבון מוגבל.)
 
Vaccine effectiveness~relative risk reduction
Relative risk=vaccine failure rate=1-vaccine effectiveness
לכן, הסיכון היחסי (או שיעור כשלון החיסון) עבור זן דלתא הוא
100%-88%=12%
בספקולציה של 10% שיעור הדבקה לו לא היה חיסון, באוכלוסייה של 1000 איש, היו אמורים להדבק 100. מתוך אותם 100, החיסון היה נכשל ב 12 (לפי שיעור כשלון החיסון למעלה), לכן הסבירות להדבק למרות קבלת חיסון מלא הוא 12/1000 , או אחד מ 83 איש.
בספקולציה קטסטרופלית של 50% שיעור הדבקה ללא חיסון, באוכלוסיה של 1000 איש, ללא חיסון היו אמורים להדבק 500. אם כל ה 1000 חוסנו, ביעילות חיסון של 88%, ידבקו 60 איש. הסבירות להדבק למרות קבלת חיסון מלא היא 60/1000, או אחד מ 16 מחוסנים.
בעיר קטנה כמו סח'נין, אור יהודה, דימונה, או במועצה האזורית משגב, יש כ 30 אלף איש, מתוכם כ 20 אלף מחוסנים. ביעילות חיסון של 88%,  בספקולציה המתונה יותר, שבה המגפה הייתה מדביקה כ 10% מהאוכלוסיה לו לא היה חיסון כלל, ידבקו במגפה הנגרמת מזן דלתא כ 240 מחוסנים , לעומת 120 מחוסנים שהיו נדבקים במגפה מזן אלפא. בתרחיש הקטסטרופלי, יש להכפיל את המספרים האלו פי 5.
מספר מאומתים מצטבר לפי יישובים, ושיעור חיסון בישובים שונים נלקח מערך ויקיפדיה,
https://tinyurl.com/554br4bd,  המסתמך על נתוני משרד הבריאות מה 20/7/21

זן הדלתא וכינים עם פנסי ראש

שינויים מדאיגים של נגיף הקורונה הם כאלו שעלולים לגרום לו להיות עמיד יותר למערכת החיסון של מטופלים שחלו או חוסנו בעבר. למשל השינוי שקיים בנגיף מזן דלתא.
המחקר התקף ביותר בנושא יעילות חיסון נגד זן מסוים של נגיף הוא מחקר מבוקר אקראי. אך מחקר כזה לא תמיד מייצג את השפעת החיסון על אוכלוסייה שלמה, והוא לוקח זמן רב- עד שיתפרסם תופיע כבר גרסה חדשה של הנגיף...
לכן אנו נאלצים בינתיים להשתמש בסוגי מחקר מדרגת תקפות נמוכה: מחקרי מעבדה המשתמשים בתוצא סרוגייט, ומחקרי "real world".
מחקרי המעבדה משתמשים בשיטה בה תאים נגועים בנגיף מעורבבים עם נסיוב של מטופל, בכל פעם מחדש, כאשר ריכוז הנסיוב מופחת בכל פעם, ונמדד ריכוז הנסיוב המדולל ביותר שמצליח לחסל 50% מהנגיפים. שיטות מגוונות משמשות למדידת כמות הנגיפים, אפילו הכנסת גן לתוך הנגיף הגורם לו לזרוח (להאיר).
במחקרים שנדבר עליהם, אצל אנשים שקיבלו חיסון מלא, עצמת הנסיוב הממוצעת נגד זן הדלתא הייתה נמוכה פי 3 מעצמת אותו נסיוב נגד הזן המקורי או נגד זן אלפא ("הגרסה הבריטית").
מחקרי האוכלוסייה משתמשים בשיטת negative test design, מחקר מסוג מקרה- בקרה בו משתתפים רק אנשים עם תסמינים שנבדקו לקורונה, ומבוצעת השוואה בין הקבוצה עם תוצאה חיובית (במקרה הזה של נגיף דלתא) לבין אנשים עם תוצאה שלילית (ללא קורונה).
למרות שמעניין מאוד להבין כיצד מתבצעים מחקרים אלו, חשוב לזכור שרמת התקפות שלהם נמוכה, והם לא בהכרח מוכיחים או שוללים יעילות של חיסון נגד זן מסוים.
---
לחובבי חישובים:
עצמת הנסיוב נגד הנגיף היא המספר ההופכי של הריכוז הנמוך ביותר של הנסיוב שעדיין מחסל 50% מהנגיפים. למשל אם הריכוז הנמוך ביותר ש"עושה את העבודה" הוא 1:10, עצמת הנסיוב היא 10, ואם הריכוז הנמוך ביותר הוא 1:100 (הנסיוב דולל פי 100) עוצמת הנסיוב היא 100.
לגבי חישוב יעילות חיסון מתוך מחקר מקרה- בקרה (דורש ידע קודם): במחקר מקרה-בקרה אפשר לחשב  רק odds ratio אך כאשר המחלה נדירה יחסית, זהו קירוב טוב ל relative risk. המספר המציין את יעילות החיסון הוא למעשה ה relative risk reduction.
Relative risk reduction=1-relative risk
ולכן יעילות החיסון המחושבת היא בקירוב
vaccine effectiveness=relative risk reduction=1- odds ratio
---
מאמרים שהוזכרו בפרק:
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17892-0
מאמר מאוגוסט 2020 שמסביר את חיבור ה"פנסים" (גן הגורם לנגיף להאיר) ואיך בודקים נסיוב (סרום) מחולים ומבריאים כדי להעריך יכולת הנוגדנים לנטרל את הנגיף. זוהי רק שיטה אחת לספור את כמות הנגיף, ולא בהכרח השיטה המקובלת ביותר.
 
מחקרי מעבדה על נטרול זן הדלתא בעזרת נסיוב ממטופלים שחלו או חוסנו
 
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03777-9
Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization | Nature
 
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107799
Infection and Vaccine-Induced Neutralizing-Antibody Responses to the SARS-CoV-2 B.1.617 Variants | NEJM
 
 
מחקר שמראה שיש התאמה טובה אך לא מושלמת בין עצמת הנסיוב המופקת לאחר חיסונים מסוגים שונים לבין מידת ההגנה מזיהום שאותם חיסונים נותנים.
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8
 
מחקר "עולם אמיתי" מסוג negative test design  (מקרה- בקרה) מקנדה- מאמר מצוין בסוגו (בעיני) אך עדיין לא פורסם בעיתון רפואי רשמי.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259420v1
Effectiveness of COVID-19 vaccines against variants of concern, Canada
 
מחקר דומה מסקוטלנד הראה יכולת פחותה של חיסון פייזר כנגד זן הדלתא.
יעילות של 79% (רווח בר סמך  75%-82%)  לעומת 92% יעילות נגד אלפא.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext
SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland: demographics, risk of hospital admission, and vaccine effectiveness
. 
לאחר סיום ההקלטה, פורסם המחקר הבריטי שדובר עליו בפרק- לאור כך הוקלט פרק המשך לפרק זה (מחץ הדלתא 2), שעוסק בתוצאות המחקר הבריטי, שהיו דומות מאוד לתוצאות של המחקר הקנדי.
 

לא תמיד הגדולים חכמים יותר- "big data" ו- "real world"

למרות שמה שבאמת מעניין אותנו הוא העולם האמיתי, "מחקרי עולם אמיתי" (“real world data”) צפויים לתת לנו תמונה שאינה מדויקת ולעתים אינה נכונה, ולכן נחשבים פחות תקפים ממחקרים מבוקרים.
ברוב המוחלט של המקרים, מחקר real world data או מחקרי big data ברפואה מתבצעים על נתונים שכבר נאספו קודם למטרות אחרות- מטרות רפואיות ומנהלתיות. מחקרים כאלו הם גדולים מאוד ולעתים עוסקים בשאלות שלא ניתן לבדוק בשיטות מחקר אחרות, אך יש להם את החסרונות של כל מחקר תצפיתי ובנוסף חסרונות מיוחדים למידע שנאסף והוכנס למאגר הנתונים בצורה שאינה מתוכננת ואינה שיטתית.
נדבר בהקשר זה על מחקר real world data  שהדגים קשר לכאורה בין שימוש ב PPI- proton pump inhibitors- תרופות להפחתת חומציות נוזל הקיבה- לבין דמנציה. נישאר עם ספק לגבי מסקנות המחקר.
 
---
מאמרים שהוזכרו בפרק ומאמרים נוספים העוסקים באותו נושא קליני
 
מחקר real world מספרד שהראה קשר בין PPI לדמנציה שאינה אלצהיימר
https://www.nature.com/articles/s41598-020-78199-0
 
ערפלן אפשרי: קשר (בנשים, במאמר זה) בין מחלה קרדיווסקולרית לירידה קוגניטיבית
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.113.000369
 
יש מחקרים נוספים בנושא PPI ודמנציה שהראו תוצאות מעורבות וסותרות לעתים: למשל מחקר מתוכנן מראש עם איסוף נתונים שיטתי עבור אבחון דמנציה לאורך מעקב ומידע על תרופות מתוך מאגר נתונים- לא הראה קשר.
https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jgs.15073
 
או מחקר מתוכנן מראש שכן הדגים קשר
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2487379
 
מטא אנליזה של מחקרים תצפיתיים בנושא PPI ודמנציה שלא הדגימה קשר מובהק ביניהם
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6605652/
 
 

תרופה למחלת צליאק והסרוגייט

טיפול מיני בעזרת שותף סרוגייט (SPT, surrogate partner therapy) בוצע כבר על ידי מאסטרס וג'ונסון, חלוצי חקר המיניות, אך רק בשנים אחרונות, ודווקא בישראל, החל מחדש מחקר בנושא.  בטיפול כזה, שבוודאי מעלה שאלות אתיות וחוקיות רבות, המטופל מקבל טיפול בעזרת בן או בת זוג תחליפיים, המהווים חלק מהצוות הטיפולי ו"משודכים" למטופל על ידי מטפל מיני מוסמך.
גם במחקר רפואי מופיע המושג סרוגייט. התערבות ותוצא הם בני זוג במחקר. השדכן הוא החוקר. אספירין והפחתת התקפי לב, כמותרפיה והארכת חיים, תרופה לסוכרת ומניעת סיבוכי המחלה.
באופן אופטימלי, החוקר ירצה לשדך את ההתערבות שלו לתוצא שחשוב למטופל- למשל, בהקשר של סכרת השידוך האופטימלי הוא בין תרופה לבין מניעת סיבוכים כמו טיפול בדיאליזה, אך לעתים קרובות מחקר עם תוצא כזה הוא הרבה פחות פרקטי, והחוקר נאלץ להשתמש בתוצא תחליפי: surrogate outcome. זהו בדרך כלל ממצא מעבדתי, הדמייתי או רקמתי שקשור לתוצא החשוב, אך קל יותר למדידה. למשל, במקרה של סוכרת- רמת הסוכר בדם לאחר חודשיים היא תוצא תחליפי במקום מדידת שיעור האנשים שנזקקו לדיאליזה לאחר שנים רבות.
מחלת צליאק- תגובה אוטואימונית לגלוטן- מתבטאת בתסמינים שונים וכן בהשטחה של הvilli (סיסי המעי הדק). למרות שנוגדנים ל TTG משמשים לאבחנת צליאק, ל- TTG עצמו יש גם תפקיד ביצירת המחלה- הוא משנה כימית את תוצרי הגלוטן ומאפשר למערכת החיסון לזהות את הגלוטן כאויב.
תרופה מעכבת TTG נוסתה במחקר אקראי מבוקר במטופלים עם מחלת צליאק, עם תוצא תחליפי (סרוגייט): השטחה של הסיסים במעי הדק. האם הממצאים עבור תוצא סרוגייט זה מספיק מרשימים כדי להחליט שהטיפול יעיל?
---
המאמר שהוצג בפרק
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032441
A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease
 
לקריאה על טיפול מיני בעזרת סרוגייט:
 
https://www.proquest.com/openview/1e38caa246da3eeb7bda01988f51f236/1?pq-origsite=gscholar&cbl=18750
פרק 2 החל מעמ' 44- סקירה (תיאורית, לא שיטתית) של הספרות הרפואית לגבי טיפול סרוגייט
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17433089/
טיפול סרוגייט אל מול טיפול זוגי בוגיניזמוס (מחקר משווה רטרוספקטיבי, לא אקראי)
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24261932/
מסגרת אתית לטיפול סרוגייט