רפואה נתמכת ראיות

זן הדלתא וכינים עם פנסי ראש

שינויים מדאיגים של נגיף הקורונה הם כאלו שעלולים לגרום לו להיות עמיד יותר למערכת החיסון של מטופלים שחלו או חוסנו בעבר. למשל השינוי שקיים בנגיף מזן דלתא.
המחקר התקף ביותר בנושא יעילות חיסון נגד זן מסוים של נגיף הוא מחקר מבוקר אקראי. אך מחקר כזה לא תמיד מייצג את השפעת החיסון על אוכלוסייה שלמה, והוא לוקח זמן רב- עד שיתפרסם תופיע כבר גרסה חדשה של הנגיף...
לכן אנו נאלצים בינתיים להשתמש בסוגי מחקר מדרגת תקפות נמוכה: מחקרי מעבדה המשתמשים בתוצא סרוגייט, ומחקרי "real world".
מחקרי המעבדה משתמשים בשיטה בה תאים נגועים בנגיף מעורבבים עם נסיוב של מטופל, בכל פעם מחדש, כאשר ריכוז הנסיוב מופחת בכל פעם, ונמדד ריכוז הנסיוב המדולל ביותר שמצליח לחסל 50% מהנגיפים. שיטות מגוונות משמשות למדידת כמות הנגיפים, אפילו הכנסת גן לתוך הנגיף הגורם לו לזרוח (להאיר).
במחקרים שנדבר עליהם, אצל אנשים שקיבלו חיסון מלא, עצמת הנסיוב הממוצעת נגד זן הדלתא הייתה נמוכה פי 3 מעצמת אותו נסיוב נגד הזן המקורי או נגד זן אלפא ("הגרסה הבריטית").
מחקרי האוכלוסייה משתמשים בשיטת negative test design, מחקר מסוג מקרה- בקרה בו משתתפים רק אנשים עם תסמינים שנבדקו לקורונה, ומבוצעת השוואה בין הקבוצה עם תוצאה חיובית (במקרה הזה של נגיף דלתא) לבין אנשים עם תוצאה שלילית (ללא קורונה).
למרות שמעניין מאוד להבין כיצד מתבצעים מחקרים אלו, חשוב לזכור שרמת התקפות שלהם נמוכה, והם לא בהכרח מוכיחים או שוללים יעילות של חיסון נגד זן מסוים.
---
לחובבי חישובים:
עצמת הנסיוב נגד הנגיף היא המספר ההופכי של הריכוז הנמוך ביותר של הנסיוב שעדיין מחסל 50% מהנגיפים. למשל אם הריכוז הנמוך ביותר ש"עושה את העבודה" הוא 1:10, עצמת הנסיוב היא 10, ואם הריכוז הנמוך ביותר הוא 1:100 (הנסיוב דולל פי 100) עוצמת הנסיוב היא 100.
לגבי חישוב יעילות חיסון מתוך מחקר מקרה- בקרה (דורש ידע קודם): במחקר מקרה-בקרה אפשר לחשב  רק odds ratio אך כאשר המחלה נדירה יחסית, זהו קירוב טוב ל relative risk. המספר המציין את יעילות החיסון הוא למעשה ה relative risk reduction.
Relative risk reduction=1-relative risk
ולכן יעילות החיסון המחושבת היא בקירוב
vaccine effectiveness=relative risk reduction=1- odds ratio
---
מאמרים שהוזכרו בפרק:
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17892-0
מאמר מאוגוסט 2020 שמסביר את חיבור ה"פנסים" (גן הגורם לנגיף להאיר) ואיך בודקים נסיוב (סרום) מחולים ומבריאים כדי להעריך יכולת הנוגדנים לנטרל את הנגיף. זוהי רק שיטה אחת לספור את כמות הנגיף, ולא בהכרח השיטה המקובלת ביותר.
 
מחקרי מעבדה על נטרול זן הדלתא בעזרת נסיוב ממטופלים שחלו או חוסנו
 
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03777-9
Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization | Nature
 
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107799
Infection and Vaccine-Induced Neutralizing-Antibody Responses to the SARS-CoV-2 B.1.617 Variants | NEJM
 
 
מחקר שמראה שיש התאמה טובה אך לא מושלמת בין עצמת הנסיוב המופקת לאחר חיסונים מסוגים שונים לבין מידת ההגנה מזיהום שאותם חיסונים נותנים.
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8
 
מחקר "עולם אמיתי" מסוג negative test design  (מקרה- בקרה) מקנדה- מאמר מצוין בסוגו (בעיני) אך עדיין לא פורסם בעיתון רפואי רשמי.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259420v1
Effectiveness of COVID-19 vaccines against variants of concern, Canada
 
מחקר דומה מסקוטלנד הראה יכולת פחותה של חיסון פייזר כנגד זן הדלתא.
יעילות של 79% (רווח בר סמך  75%-82%)  לעומת 92% יעילות נגד אלפא.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext
SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland: demographics, risk of hospital admission, and vaccine effectiveness
. 
לאחר סיום ההקלטה, פורסם המחקר הבריטי שדובר עליו בפרק- לאור כך הוקלט פרק המשך לפרק זה (מחץ הדלתא 2), שעוסק בתוצאות המחקר הבריטי, שהיו דומות מאוד לתוצאות של המחקר הקנדי.
 

לא תמיד הגדולים חכמים יותר- "big data" ו- "real world"

למרות שמה שבאמת מעניין אותנו הוא העולם האמיתי, "מחקרי עולם אמיתי" (“real world data”) צפויים לתת לנו תמונה שאינה מדויקת ולעתים אינה נכונה, ולכן נחשבים פחות תקפים ממחקרים מבוקרים.
ברוב המוחלט של המקרים, מחקר real world data או מחקרי big data ברפואה מתבצעים על נתונים שכבר נאספו קודם למטרות אחרות- מטרות רפואיות ומנהלתיות. מחקרים כאלו הם גדולים מאוד ולעתים עוסקים בשאלות שלא ניתן לבדוק בשיטות מחקר אחרות, אך יש להם את החסרונות של כל מחקר תצפיתי ובנוסף חסרונות מיוחדים למידע שנאסף והוכנס למאגר הנתונים בצורה שאינה מתוכננת ואינה שיטתית.
נדבר בהקשר זה על מחקר real world data  שהדגים קשר לכאורה בין שימוש ב PPI- proton pump inhibitors- תרופות להפחתת חומציות נוזל הקיבה- לבין דמנציה. נישאר עם ספק לגבי מסקנות המחקר.
 
---
מאמרים שהוזכרו בפרק ומאמרים נוספים העוסקים באותו נושא קליני
 
מחקר real world מספרד שהראה קשר בין PPI לדמנציה שאינה אלצהיימר
https://www.nature.com/articles/s41598-020-78199-0
 
ערפלן אפשרי: קשר (בנשים, במאמר זה) בין מחלה קרדיווסקולרית לירידה קוגניטיבית
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.113.000369
 
יש מחקרים נוספים בנושא PPI ודמנציה שהראו תוצאות מעורבות וסותרות לעתים: למשל מחקר מתוכנן מראש עם איסוף נתונים שיטתי עבור אבחון דמנציה לאורך מעקב ומידע על תרופות מתוך מאגר נתונים- לא הראה קשר.
https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jgs.15073
 
או מחקר מתוכנן מראש שכן הדגים קשר
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2487379
 
מטא אנליזה של מחקרים תצפיתיים בנושא PPI ודמנציה שלא הדגימה קשר מובהק ביניהם
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6605652/
 
 

תרופה למחלת צליאק והסרוגייט

טיפול מיני בעזרת שותף סרוגייט (SPT, surrogate partner therapy) בוצע כבר על ידי מאסטרס וג'ונסון, חלוצי חקר המיניות, אך רק בשנים אחרונות, ודווקא בישראל, החל מחדש מחקר בנושא.  בטיפול כזה, שבוודאי מעלה שאלות אתיות וחוקיות רבות, המטופל מקבל טיפול בעזרת בן או בת זוג תחליפיים, המהווים חלק מהצוות הטיפולי ו"משודכים" למטופל על ידי מטפל מיני מוסמך.
גם במחקר רפואי מופיע המושג סרוגייט. התערבות ותוצא הם בני זוג במחקר. השדכן הוא החוקר. אספירין והפחתת התקפי לב, כמותרפיה והארכת חיים, תרופה לסוכרת ומניעת סיבוכי המחלה.
באופן אופטימלי, החוקר ירצה לשדך את ההתערבות שלו לתוצא שחשוב למטופל- למשל, בהקשר של סכרת השידוך האופטימלי הוא בין תרופה לבין מניעת סיבוכים כמו טיפול בדיאליזה, אך לעתים קרובות מחקר עם תוצא כזה הוא הרבה פחות פרקטי, והחוקר נאלץ להשתמש בתוצא תחליפי: surrogate outcome. זהו בדרך כלל ממצא מעבדתי, הדמייתי או רקמתי שקשור לתוצא החשוב, אך קל יותר למדידה. למשל, במקרה של סוכרת- רמת הסוכר בדם לאחר חודשיים היא תוצא תחליפי במקום מדידת שיעור האנשים שנזקקו לדיאליזה לאחר שנים רבות.
מחלת צליאק- תגובה אוטואימונית לגלוטן- מתבטאת בתסמינים שונים וכן בהשטחה של הvilli (סיסי המעי הדק). למרות שנוגדנים ל TTG משמשים לאבחנת צליאק, ל- TTG עצמו יש גם תפקיד ביצירת המחלה- הוא משנה כימית את תוצרי הגלוטן ומאפשר למערכת החיסון לזהות את הגלוטן כאויב.
תרופה מעכבת TTG נוסתה במחקר אקראי מבוקר במטופלים עם מחלת צליאק, עם תוצא תחליפי (סרוגייט): השטחה של הסיסים במעי הדק. האם הממצאים עבור תוצא סרוגייט זה מספיק מרשימים כדי להחליט שהטיפול יעיל?
---
המאמר שהוצג בפרק
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032441
A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease
 
לקריאה על טיפול מיני בעזרת סרוגייט:
 
https://www.proquest.com/openview/1e38caa246da3eeb7bda01988f51f236/1?pq-origsite=gscholar&cbl=18750
פרק 2 החל מעמ' 44- סקירה (תיאורית, לא שיטתית) של הספרות הרפואית לגבי טיפול סרוגייט
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17433089/
טיפול סרוגייט אל מול טיפול זוגי בוגיניזמוס (מחקר משווה רטרוספקטיבי, לא אקראי)
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24261932/
מסגרת אתית לטיפול סרוגייט
 

בטיחות חיסון קורונה במתבגרים ולהעיף את הסטטיסטיקה מטבלה 1

מכתב בסוף מאי לעורכי ה NEJM התפרסם ונתן לי תשובות חשובות מאוד לגבי בטיחות חיסון הקורונה במתבגרים.
המאמר עסק בבטיחות ויעילות החיסון במתבגרים בני 12 עד גיל 15 לעומת צעירים מגיל 16 עד 25.
ההשוואה העיקרית בו הייתה בטיחות הטיפול במתבגרים שקיבלו את החיסון הפעיל, לעומת מבוגרים יותר שקיבלו חיסון פעיל. בפרק הזה נבין מהי מטרת טבלה מס' 1 במאמר שמשווה את נתוני הבסיס (לפני קבלת הטיפול) בין המתבגרים לבין המבוגרים יותר.
נגלה שלא נמצא בטבלה הזו את ערך p  וגם לא רווח בר-סמך (CI) ונספר למה: כיוון שמטרת הטבלה אינה להבין משהו על העולם או על האמת מחוץ למחקר אלא דווקא על המדגם עצמו ועל אלו שהשתתפו במחקר.
נחפור קצת בטבלה הזו וננסה לחשוב מה אנחנו באמת רוצים לראות בה, והאם קיבלנו את מה שרצינו.
נחזור למאמר מי המלח לצפצופים בילדים, (מלפני שני פרקים) שם כן פורסם ערך ה -p בטבלה מס' 1, ונבין מדוע למרות שה- p  לא מובהק, ההבדל בין הקבוצות חשוב ויכול לגרום להטיה קשה בתוצאות.
---
 
קישורים למאמרים המקוריים:
Safety, Immunogenicity, and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107456
 
Hypertonic Saline and Acute Wheezing in Preschool Children
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614767/
 
הנחיות לפרסום טבלה מס' 1- וספציפית הנחיה שלא להשתמש במבחני מובהקות בטבלה זו:
http://www.consort-statement.org/checklists/view/32--consort-2010/510-baseline-data

בלשים נגד גנבים והסקה סטטיסטית

שיטת ההסקה בסטטיסטיקה , זו שנותנת לנו את ערך ה-p, דומה לפעולה של בלש כאשר הוא מחפש חשודים בפשע.
הבלש מנסה לגלות משהו על הפשע בעזרת ממצאים. הסקה בסטטיסטיקה היא ניסיון לגלות משהו על העולם בעזרת מדגם. ובמקרה של מחקר קליני ברפואה- המדגם הוא המחקר עצמו.
כדי לחשוד באדם כלשהו, הבלש שואל את עצמו: אם האדם חף מפשע, עד כמה הזוי לגלות אצלו ממצא מסוים במהלך החקירה? אם זה הזוי, האדם כבר לא חף מפשע, והבלש מסיק שמדובר בחשוד העיקרי. 
במקרה של מחקר קליני, כדי להוכיח יתרון של תרופה, המבחן הסטטיסטי, כמו מבחן student’s t  למשל, שואל באופן דומה- אם במציאות התרופה לא מועילה, עד כמה הזוי לגלות יתרון של התרופה במחקר? אם זה הזוי, כנראה התרופה כן מועילה.
הביטוי "הזוי" במשפטים האלו מקבל בסטטיסטיקה ביטוי מספרי: ערך ה-p  מייצג סבירות , ו-p  נמוך מאוד מייצג ממצא מאוד לא סביר, זאת אומרת "הזוי".
למשל, במחקר על תרופה לירידה במשקל, שמצא הבדל של 3 ק"ג בממוצע במשקל בין אלו שקיבלו תרופה לבין אלו שקיבלו פלצבו,  מבחן t בודק מה הסבירות (p) שאם במציאות התרופה כלל לא עוזרת, נקבל יתרון כזה של התרופה במחקר. כש-p  נמוך מאוד - הזוי לקבל כזה יתרון כשהתרופה לא עוזרת – ונסיק שהתרופה כן עוזרת.
---
לקריאה נוספת על מבחן t
https://www.statisticshowto.com/probability-and-statistics/t-test/

שרלוק הולמס, מי מלח וטבלה מס 1

במאמרים עם השוואה בין שתי קבוצות מטופלים, למשל במחקר מבוקר אקראי לגבי טיפול מסוים, תמיד נוכל למצוא את "טבלה מס' 1" . בטבלה זו שתי הקבוצות מושוות אחת מול השנייה בתחילת המחקר.
לפעמים, בעזרת עבודת בילוש והצבה של עצמנו בנעלי הרופאים והמטופלים במחקר, נוכל לגלות בתוך הטבלה הבדלים שיכולים לספק הסבר חלופי לתוצאות: לא הטיפול או החשיפה לגורם מסוים גרמו להבדל בתוצאות, אלא שוני מראש בין שתי הקבוצות.
נדגים את העיקרון הזה על מחקר שבו ילדים עם צפצופים בנשימה חולקו אקראית לקבוצה שקבלה מי מלח באינהלציה ולקבוצת ביקורת. האם אכן אלו מי המלח שעזרו לילדים ומנעו אשפוז ממושך, או שחוץ ממי המלח יש חשודים נוספים?
--------
 
סליין היפרטוני מפחית אשפוזים בילדים עם צפצופים.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614767/
סקירה שיטתית של הספרות הגיעה למסקנה שלא מומלץ לתת סליין היפרטוני לילדים עם ברונכיוליטיס
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK328418/#ch4.s86
 

הציוצים של טראמפ, סוגי מחקרים ופירמידת המידע

בפרקים קודמים בצענו הערכת תקפות של מחקרים על ידי קריאת מאמר ובדיקה האם הוא עומד בקריטריונים מסוימים
הפעם נדבר על איך לבחור מבין המידע האינסופי שקיים, את המידע או המחקר המתקרב ביותר לאמת. יש סוגי מחקר תקפים יותר וסוגי מחקר תקפים פחות
בתחתית פירמידת המידע הקלאסית נמצאות סדרות מקרים, ורמת התקפות והאמון שלנו במידע עולה ככל שנתקדם למחקר מקרה-בקרה, מחקרי קוהורט השוואתיים, מחקר מבוקר אקראי ומטה אנליזה
פירמידה זו מתאימה למחקרים על טיפול או התערבות. עבור שאלות אחרות כמו למשל דיוק של בדיקה אבחנתית, קיימת היררכיה שונה מעט
נזכיר גם סוגי מידע נוספים כמו דעת מומחים, מחקרי מעבדה, קווים מנחים, ומאגרי מידע
כמו
UpToDate  ו Dynamed.
סליחה מהמאזינים במצרים, אך לא תמיד צריך להתייחס לפירמידה כקדושה. למחקר מבוקר אקראי גרוע לא מגיע לקבל מקום גבוה בפירמידת המידע. גם למטה-אנליזה שמתבססת על מחקרים בינוניים או לא טובים, אין מקום של כבוד בשפיץ הפירמידה
 
מטה-אנליזה של ארגון קוקריין: מניפולציה לכאב גב תחתון חריף
https://www.cochrane.org/CD008880/BACK_spinal-manipulative-therapy-for-acute-low-back-pain
 
פירמידה קלאסית, אל מול פירמידה "מעורערת" שבה יש חפיפה בין השכבות
https://ebm.bmj.com/content/21/4/125
 
פירמידה הכוללת בתוכה גם סינתזה של מחקרים, כמו קווים מנחים
https://guides.lib.uci.edu/ebm/pyramid
 
למתקדמים- היררכיה מדויקת יותר של מחקרים לפי שאלת המחקר- טיפול, אבחנה, וכו', עם התייחסות לשיטות מחקר ספציפיות
https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009
 
 

פרדוקס הצנחן ואיך להבין תוצאות מחקר על טיפול

ישנם מקרים נדירים בהם הטיפול תמיד מועיל, כמו למשל חגירת מצנח לפני קפיצה ממטוס. אך ברוב הטיפולים ברפואה, האפקט של טיפול אינו כה דרמטי, ואז יש צורך בהבנה של הסיכון לתוצא רע, כמו תמותה למשל, ללא טיפול, אל מול הסיכון עם טיפול.
נדבר על שני המונחים החשובים ביותר בהקשר זה. הפחתת הסיכון המוחלטת-
Absolute risk reduction, ARR
ומספר האנשים שיש לטפל בהם כדי למנוע אירוע אחד-
Number needed to treat, NNT
נדבר על דוגמה מתוך מחקר קלאסי שבדק מתן מטופרולול (חסם בטא) לאחר התקף לב.
 
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/01.cir.73.3.503
 

מסעות הדיג של פי

מחקר תצפיתי מצא קשר בין שתיית קפה לבין הדרדרות קוגניטיבית איטית יותר. הממצא הזה יכול לייצג אמת, אך אולי זהו שלל של מסע דיג? מסעות דייג מתרחשים כאשר הדייג (החוקר) מציג שאלות שאלות מחקר מרובות, ובאחת מהן מתגלה קשר מובהק, למרות שבמציאות אין שום קשר כזה
נבין מה משמעות ערך הפי 
p value
וכיצד כאשר קובעים עבור ערך הפי סף של 0.05 למובהקות אך שואלים שאלות מחקר מרובות, יש סיכוי גדול מאוד לדוג ממצא אקראי.
נדבר על שיטות להתמודד עם התופעה כמו שימוש בתוצא ראשוני
primary outcome, 
או כמו החמרה בערך הסף שתחתיו ערך הפי נחשב מובהק
---
מחקר תצפיתי שמצא קשר הפוך בין שתיית קפה להתדרדרות קוגניטיבית
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23422357/
 

רווח בר-סמך, תל אביבים שלא יוצאים מהעיר, ושבץ אחורי

רווח בר-סמך 
(confidence interval)
הוא מושג חשוב ביותר בהבנת מחקרים רפואיים, מושג שלעתים מובן בצורה לא נכונה
המשמעות שלו בדרך כלל היא הטווח ("רווח") שבו בסבירות גבוהה (עליה אני "סומך") נמצאת אמת כלשהי באוכלוסיה שמעניינת אותי, למשל הטווח בו נמצאת האמת של הפחתת סיכון בעזרת טיפול מסויים. זאת בניגוד לתוצאת המחקר הנקודתית, שמייצגת תוצאה במדגם ולא את האמת באוכלוסיה
איך מתוך תוצאות של מחקר בודד, ניתן לדעת היכן נמצאת האמת באוכלוסייה? בפרק זה לא מפורטים שיטות או חישובים סטטיסטיים. במקום זה מוסבר המושג בצורת משל, ומובאת דוגמה מתוך מחקר שבדק יעילות צינטור כטיפול לאירוע מוחי של העורק הבזילרי
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2030297?query=featured_home