רפואה נתמכת ראיות

מחקר חיסון בני 5-11- ב‘: בטיחות החיסון

חלק שני מתוך שלושה: בפרק נפרט את הממצאים בשלב 1 (phase 1) במחקר, את תקפות חלק המאמר שבוצע כמאמר מבוקר אקראי, ואת תוצאות בטיחות החיסון בשלב 2-3 (phase 2-3). 
---
קישור למאמר:
Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age
 
נספח למאמר ובו פירוט של חלק מהנושאים שעלו בפרק
(כולל טבלאות של משך תופעות הלוואי השונות בקבוצת החיסון)

חיסון קורונה בגילאי 5-11 - א‘: המחקר ולמה כדאי לפרום אותו

בפרק נציג את המחקר שהתפרסם ב NEJM ב 9/11/21 ובדק אימונוגניות, בטיחות ויעילות של חיסון הקורונה של פייזר- ביונטק בילדים בני 5-11.  פרק ראשון מתוך שלושה על מאמר זה.
בפרק הזה נסביר מעט על שלבי מחקר קליני - במקרה שלנו מחקר phase 1 ומחקר phase 2-3 , ונבין שבמאמר שלפנינו יש לפחות חמישה מחקרים שונים...
---
קישור למאמר: 
Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age
 
 

למה מתקמצנים עלינו

למה לא שולחים את המטופל לבדיקה שאותה הוא מבקש? לפעמים מדובר לא בקמצנות כספית, אלא בקמצנות לבריאות המטופל, ורצון לחסוך לו צרות.
כאשר הסבירות למחלה נמוכה, וכאשר יש אפשרות לבדיקה חיובית כוזבת (ובכל בדיקה ישנה אפשרות כזו), רוב הבדיקות החיוביות יהיו מטעות- ואז המטופלים יצטרכו לעבור בדיקות נוספות שעלולות לסכן אותם, או לקבל טיפולים שלא לצורך. במצב כזה של סבירות נמוכה למחלה, רק חלק קטן מהבדיקות החיובית מייצג באמת מחלה, כזו שגילויה יעזור למטופל. 
---
מחשבון סיכון למחלה קרדיווסקולרית
http://www.cvriskcalculator.com
---
המאמרים שהוזכרו בפרק
CT coronary angiography vs. invasive coronary angiography in CHD
רגישות הבדיקה (בדיקת ההשוואה- צנטור רגיל) - 96%, הספציפיות- 86%
 
The performance of non-invasive tests to rule-in and rule-out significant coronary artery stenosis in patients with stable angina: a meta-analysis focused on post-test disease probability
מאמר נוסף דומה
 
המלצת כח המשימה האמריקאי מ 2004
נגד סקירה למחלת לב איסכמית כאשר הסיכון למחלה נמוך
עדכון ההמלצות מ 2012
 
 

אשכולות של מלח

פרק שני על מחקרי אשכולות. אחד ממחקרי האשכולות המרשימים ביותר פורסם ב- NEJM בספטמבר 2021. האם באנשים בסיכון גבוה לאירוע מוחי, אספקה ביתית של תחליף מלח מפחיתה את הסיכון לאירוע כזה במעקב של מספר שנים? והאם להאמין למחקר?
הקריטריונים לניתוח תקפות של מחקר כזה מוכרים גם מניתוח מאמר מבוקר אקראי (RCT) "רגיל" , אך כאן צפויות בעיות ייחודיות: כאשר ישנם אשכולות שלא השלימו את המעקב, צפויה הטיה משמעותית, לרוב לא אפשרית סמיות (blinding), כמעט תמיד יהיה שוני בין האשכולות שיחייב רנדומיזציה משוכללת כדי לייצר שתי קבוצות דומות במאפייני המשתתפים, וכמעט תמיד ישנה בעיה בהסתרת השיוך. המחקר הנוכחי התמודד עם בעיות אלו בצורה מעוררת התפעלות.
---
המאמר שהוזכר בפרק
Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death
 
מאמר הדרכה מפורט לניתוח מחקר עם רנדומיזציה באשכולות
Cluster-Randomized Studies
 

אנשי האשכולות

פרק ראשון על "מחקר אשכולות": מחקר מבוקר אקראי עם רנדומיזציה באשכולות (clustered randomized controlled trial).
מחקרים כאלה מבוצעים כשמדובר בטיפול הניתן ברמת הקבוצה (מרפאה למשל), או כשיש סיכוי גבוה לקונטמינציה בין שתי הקבוצות- קבוצת ההתערבות וקבוצת הבקרה. נתאר את החסרונות העיקריים של השיטה, ובפרק הבא נבין איך לקרוא מאמר על מחקר שבוצע בשיטה הזו.
---
המאמר שהוצג בפרק
Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia
 
 
 

שאלה טובה

בפרק הזה נסביר איך לנסח שאלה הנוגעת לטיפול או להתערבות רפואית.
שאלה כזו ננסח בתמציתיות בעזרת ראשי התיבות PICO:
P עבור patient, מיהם המטופל ומחלתו, או population- באיזה אוכלוסיית מטופלים אנחנו מתעניינים.
I עבור intervention, ההתערבות שמעניינת אותנו.
C עבור comparison, למה נרצה להשוות את ההתערבות, למשל לפלצבו.
O עבור outcome, תוצא- מה אנחנו רוצים למדוד ולבדוק- תמותה? שיפור בערכי סוכר? תפקוד הברך?
---
דוגמא לניסוח שאלה, לשרשרת חיפוש ולמאמר רלוונטי למטופל:
נאמר שמטופל בן 30 סובל מכאבים בברך לאחר תנועה סיבובית בכדורסל, מאובחן קרע מניסקוס, אורתופד אחד מציע ניתוח והשני מציע להתחיל בפיזיותרפיה.
שאלת ה PICO המתומצתת:
P- מטופלים עם קרע מניסקוס, I- פיזיותרפיה, C- כריתת מניסקוס, O- תפקוד
ובמשפט: במטופלים עם קרע במניסקוס, האם פיזיותרפיה יעילה כמו ניתוח מבחינת שיפור בתפקוד.
מאמר שעונה על השאלה הזו:
מדובר במחקר מבוקר אקראי, שהתפרסם ב JAMA ב 2018.
האוכלוסייה הייתה מטופלים עם קרע מניסקוס, ללא נעילת ברך.
ההתערבות הייתה פיזיותרפיה- שני טיפולים בשבוע למשך שמונה שבועות, עם ניתוח באלו שלא השתפרו.
ההשוואה הייתה לניתוח מיידי שבו בוצעה כריתת מניסקוס חלקית.
התוצא- שיפור בתפקוד הברך לאחר שנתיים בסולם של 0-100.
המחקר כלל כ 160 איש בכל קבוצה. כ 30% מקבוצת הפיזיותרפיה בסופו של דבר עברו בכל זאת ניתוח.
בניתוח התוצאות לפי כוונת הטיפול (intention to treat) ההבדל בשיפור תפקוד הברך בין שתי הקבוצות היה 3 נקודות מתוך 100, לרעת קבוצת הפיזיותרפיה. זהו הבדל שלא נחשב משמעותי קלינית. היו יותר תופעות לואי בקבוצת הניתוח המיידי.
 
 

MD Vs EBM

אנחנו רוצים לחשוב שכאשר יש ממצאים חשובים ואמינים ממחקרים קליניים, הרופאים יאמצו את מסקנות המחקרים. פעמים רבות זה כך, אך לעתים ישנם מצבים בהם הרופאים אינם משתמשים בהתערבויות שהוכחו כיעילות. ישנם גם מצבים בהם טיפול הוכח במחקר קליני כמזיק או כלא יעיל, והרופאים ממשיכים להשתמש בו.
למעשה יש כאן מצב של העדר הסכמה בין המידע המחקרי לדעתו של הרופא. התופעה קשורה להיבטים חברתיים ופסיכולוגיים, אך לעתים מדובר דווקא ביישום נכון של רפואה נתמכת ראיות: החלטה המשלבת לא רק ממצאי מחקר אלא גם את המאפיינים הספציפיים של המטופל, כפי שמובנים על ידי המומחה, ואת מטרות המטופל וערכיו.
בפרק זה, עוד יותר מפרקים אחרים, יש לשים לב שלא מדובר בייעוץ רפואי: לעתים אצל מטופל מסוים, עם מאפיינים מסוימים, הטיפול הנכון יהיה דווקא טיפול שמנוגד לראיות המקובלות.
-----
מחקר ה COURAGE – משנת 2007- העדר תועלת בביצוע צינטור התערבותי באנשים עם מחלת לב קורונרית יציבה
 
מעקב 13 שנה של מחקר ה WHI - כאשר מדובר במניעת מחלות, נזקי טיפול הורמונלי חליפי עולים על התועלת.
 
מחקר על טיפול בפריצת דיסק- המתנה וטיפול שמרני לפני החלטה על ניתוח  יעילה להפחתת כאב בטווח ארוך כמו ניתוח מידי
 
 

הקורונה ושבירת הצוות הרפואי

אנשי צוות המטפלים בחולי קורונה סובלים בשכיחות גבוהה מאוד מבעיות נפשיות: חרדה, דכאון, שימוש מופרז באלכוהול ותסמונת פוסט טראומטית (PTSD). כך נמצא במחקר אנגלי שפורסם ביוני 2021.
פגיעה נפשית משמעותית עלולה להיגרם עקב "פציעה מוסרית". הכוונה היא לחשיפה לפעולות שנוגדות את המוסר של הנפגע: פעולות שהוא נאלץ לבצע, בוחר לבצע או רואה שאחרים מבצעים.
סולם למדידת פציעה מוסרית, שנקרא MIES (Moral injury exposure score) מודד את הפציעה הזו לפי מענה על תשע שאלות.
החוקרים העריכו שפציעה מוסרית קשורה (ואולי אף עלולה להיות סיבה) לפגיעה נפשית משמעותית בזמן הטיפול בחולי קורונה.
הם בדקו את שכיחות הבעיות הנפשיות בצוות שטיפול בחולי קורונה בגל הראשון של המחלה בבריטניה, והשתמשו במודל רגרסיה לוגיסטית כדי לבדוק אם גיל, מין, תפקיד (רופאה, אחות, צוות לא רפואי), ופציעה מוסרית הם גורמים שיכולים לנבא פגיעה נפשית.
המחקר הדגים שכיחות גבוהה מאוד של בעיות נפשיות, וכן קשר חזק מאוד בין פציעה מוסרית לבין בעיות נפשיות, ובעקר PTSD, שם ה odds ratio עבור אנשים שחוו פציעה מוסרית היה 4.2, לעומת אנשים שחוו פחות פציעה מוסרית. גורמים אחרים שהיו קשורים לפגיעה נפשית היו עיסוק כאחים/אחיות, מין המטפל, וגיל. 
בפרק ננתח את תקפות המאמר ואת התוצאות לפי שיטה שהסברנו לעומק בשני הפרקים הקודמים. הפעם נתייחס גם  לרווח בר סמך של ה- odds ratio בתוך מודל הרגרסיה.
---
המאמר שהוזכר בפרק:
Psychosocial impact of the COVID-19 pandemic on 4378 UK healthcare workers and ancillary staff: initial baseline data from a cohort study collected during the first wave of the pandemic
 
הסבר על פציעה מוסרית
https://www.ptsd.va.gov/professional/treat/cooccurring/moral_injury.asp
 

תקפות מאמר המשתמש ברגרסיה לוגיסטית

איך נדע אם להאמין למאמר שמשתמש בשיטה נפוצה ביותר בספרות הרפואית?
בפרק על פציעות ברצים חובבים הוסבר מהי בעצם הקללה הזו (או הברכה), "רגרסיה לוגיסטית", ואיך לקרוא את התוצאות שלה. בפרק הזה נמשיך לנתח אותו מאמר. נשתמש בכלי לניתוח תקפות שנקרא QUIP, שכולל שישה קריטריונים כדי להחליט האם מאמר שעוסק בפרוגנוזה (ובהשפעת גורמים שונים על תוצא מסוים בעתיד) הוא תקף.
הקריטריונים הם בחירה נכונה של משתתפים למחקר, מעקב מלא ככל האפשר, הגדרה ומדידה נכונים של גורמי הסיכון לתוצא (המאפיינים של המטופל שאולי קשורים לפציעת ריצה), הגדרה ומדידה נכונים של התוצא (פציעת הריצה), מדידה של כל הערפלנים החשובים, ומודל נכון.
לגבי מודל הרגרסיה נפרט שלוש דרישות חשובות ממנו: מספר משתנים (מאפייני מטופל) שאינו רב מדי עבור גודל המחקר, העדר קשרים חזקים בין שני משתנים שונים באותו מודל, וזהירות ממצב בו יש משתנה כמותי (למשל, גיל המטופל) עם השפעה שמשתנה לאורך הטווח, למשל אם גיל גדול בעשר שנים בצעירים משפיע על פציעת ריצה אחרת מתוספת עשר שנים לגיל אצל מבוגרים יותר.
---
מאמרים שהוזכרו בפרק
Previous injuries and some training characteristics predict running-related injuries in recreational runners: a prospective cohort study
 
Risk factors for overuse injuries in short- and long-distance running: A systematic review
---
כלי ה QUIP בצורתו המפורטת.
לקריאה נוספת על תקפות מודל הרגרסיה והדרישות ממנו מתוך סדרת מאמרי הסבר של  JAMA
Logistic Regression Diagnostics: Understanding How Well a Model Predicts Outcomes
 

פציעות ריצה והרגרסיה הלוגיסטית

נדבר על הרגרסיה הלוגיסטית ואיך להבין את תוצאותיה במאמר, ועל גורמי סיכון לפציעות ריצה ברצים חובבים.
כאשר יש מחקר שבו רוצים לנבא תוצא מסוים, כמו האם למשל רץ חובב יחווה פציעת ריצה, וכאשר יש יותר מגורם מנבא אפשרי אחד, משתמשים בשיטת מחקר הנקראת רגרסיה לוגיסטית. אפשר לבצע שיטה זו על מחקר קוהורט, כמו במחקר שנציג כאן.
ברגרסיה לוגיסטית ניתן משקל שונה לכל אחד מהמאפיינים של המטופל, בתוך נוסחה שמטרתה לחזות מה הסיכוי שאותו מטופל יחווה את התוצא. למשל, במאמר שנציג, המשקל שמקבלת פציעה קודמת רב יותר מהמשקל שמקבל משך אימון הריצה, בחיזוי פציעת ריצה נוספת.
---
למתעניינים במבנה נוסחת הרגרסיה ובמתמטיקה מאחוריה:
ברגרסיה לוגיסטית המשקל עבור כל מאפיין מבוטא על ידי המקדם (שמצוין באות היוונית בטא). את המקדם הזה מכפילים בערך של המאפיין עצמו. למשל,  המאפיין "פציעה קודמת" יקבל את הערך "1" אם אכן יש פציעה קודמת, ואם אין- יקבל את הערך "0". אם המקדם (beta) עבור פציעה קודמת הוא 4, ואם המטופל אכן נפצע בעבר (המאפיין קיבל את הערך "1"), המכפלה תהיה 4X1. אם משך האימון הוא 20 דקות, וערך המקדם עבור מאפיין זה הוא 0.05, שני הערכים יוכפלו והמספר שיוכנס למכפלה הוא 1.
בנוסחות הרגרסיה מאפיינים ("משתנים") רבים, למשל, משך האימון, נוכחות פציעה קודמת, סוג המשטח עליו רצים, ועוד. לכל מאפיין מקדם משלו בנוסחה. עבור מטופל (מתאמן במקרה שלנו) מסוים, כל מאפיין מקבל ערך מסוים לפי הנתונים של אותו מטופל, ומוכפל במקדם שהוא קבוע בנוסחה. כל המכפלות מסוכמות והמספר המתקבל אמור לחזות את התוצא- במקרה שלנו לחזות מה הסיכוי לפציעת ריצה.
המספר הסופי הזה לצערנו לא מתקבל כערך פשוט של "סיכון" אלא כלוג (log) של ה odds. נשמע מפחיד, אבל עקר האינפורמציה ממחקרים מסוג זה מגיע מערכי הבטא השונים בנוסחה.
את המקדם (beta) עבור כל מאפיין ניתן להפוך בקלות ל odds ratio, וכותבי מאמרים, (אלא אם הם סדיסטים שמעוניינים להתעלל בפיזיותרפיסטים וברופאים) בדרך כלל יתרגמו את המקדם (beta) ל exp(beta) , שהוא למעשה ה odds ratio  לתוצא. למשל, ה odds ratio  לפציעת ריצה אם המטופל כבר חווה פציעה קודמת הוא 1.9.
Odds ratio הגדול מ 1 משמעותו הגברת סיכון, וכאשר הוא קטן מ 1 משמעותו הפחתת סיכון לתוצא. במקרה שלנו, ה odds ratio לפציעת ריצה הוא 2, והמשמעות היא כך:
אם כל שאר המשתנים זהים, פציעת ריצה קודמת מגבירה את ה odds לפציעה נוספת פי 2.
ניתן לחזור לפרק "יחס גורר יחס" כדי להיזכר מה משמעות ה odds ומה משמעות ה-odds ratio.
---
המאמר שהוזכר בפרק התפרסם ב journal of physiotherapy  ב 2013.
Previous injuries and some training characteristics predict running-related injuries in recreational runners: a prospective cohort study
 
הסבר פשוט וקצר על רגרסיה לוגיסטית
 
מאמר הסבר מעמיק יותר
 
מאמר המסביר לעומק רגרסיה לוגיסטית בקוהורט ובמחקר מקרה-בקרה (כולל מעט מתמטיקה)
---
החישוב שבוצע בפרק:
שימוש ב odds ratio להבנת הסיכון המשתנה בנוכחות ערך של משתנה מסוים.
במאמר שלנו ה odds ratio לפציעת ריצה  אם המטופל חווה פציעה קודמת היה 1.9. איך נשתמש בו?
 
נאמר שכל שאר המשתנים זהים, ונאמר שהסיכון לפציעה ללא פציעה קודמת הוא 33%,
נתרגם 33% ל odds, ויצא לנו 1:2, או במלים אחרות 0.5.
מספר זה נכפיל ב odds ratio,
0.5 X1.9
ונקבל את ה odds  החדש- שהוא בערך 1.  
נתרגם odds  זה שהוא למעשה 1:1 חזרה ל risk, ויצא לנו 50%.
כך שאם הסיכון ללא פציעה קודמת הוא 33%, בנוכחות פציעה קודמת הסיכון עולה ל 50%.
---