רפואה נתמכת ראיות

על רגרסיית קוקס ופתיחת סתימות בצנרת

בפרק הזה נדבר על השיטה הסטטיסטית שהפכה בשנים האחרונות לשיטה הנפוצה ביותר במחקרים אקראיים מבוקרים טובים/חשובים.
רגרסיה היא שיטה סטטיסטית שעוזרת לקחת בחשבון ערפלנים, ולתת תשובה ש"מנטרלת" את השפעתם. באופן כללי החוקרים משתמשים ברגרסיות כאשר הם חוששים שיהיו ערפלנים שיפריעו להבנת ממצאי המחקר.
ברגרסיית קוקס (לעומת רגרסיה לוגיסטית, למשל) משתמשים כאשר יש לחוקרים מידע מתי קרה כל אירוע רע אצל מטופל. הרגרסיה מחשבת את ה hazard  ratio (HR) בין שתי הקבוצות (במקרה שלנו, צנטור אל מול מעקפים), אך לוקחת בחשבון גם משתנים נוספים. או במלים אחרות, מחשבת את ה HR כאילו שאר המשתנים זהים. למשל, במקרה שלנו- ה-HR היה 1.5 , לאחר רגרסייה שכללה את מצב הסוכרת. זאת אומרת, HR הוא 1.5 גם כאשר לוקחים את הסוכרת בחשבון. 
---
המאמר בפרק
Fractional Flow Reserve–Guided PCI as Compared with Coronary Bypass Surgery
 

סדרה חדשה

על אבעבועות הקוף בגרסתם הנוכחית, לפי סדרת מקרים שהתפרסמה ביולי 2022.
מסדרת מקרים נצפה (בין השאר) לשאלה מחקרית/קלינית מוגדרת היטב, הגדרה מדוייקת של המחלה, התחלת מעקב בנקודת זמן מוגדרת במהלך המחלה, תיאור מדויק ואחיד של האוכלוסייה ושל ההסתמנות, כולל משך התסמינים, והתייחסות לנתונים חסרים או למעקב חסר.
במחקר שנדבר עליו תוארו 528 מטופלים מ 16 מדינות אצלם הוגדרה מחלת אבעבועות הקוף (monkeypox) לפי בדיקת PCR. ההסתמנות העורית הייתה שכיחה ביותר, עם נגעים מגוונים, לא תמיד בשלב אחד. הסתמנות דמוית שפעת, נגעים בריריות ולימפאדנופתיה היו בכחצי מהמטופלים, וסיבוכים קשים היו נדירים מאוד.
---
Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries — April–June 2022
 
צ'קליסט לבקרת איכות של סדרת מקרים
 
 

כשהעשירים מתחרים בעלייה-Hazard ratio

HR  , Hazard ratio, דומה מאוד ל- RR, relative risk. אך השני הוא היחס בין שתי כמויות או שני אחוזים, ו- HR הוא היחס בין שתי מהירויות. במקרה של מחקרים רפואיים, מדובר כמעט תמיד על המהירות של הצטברות אירועים רעים בקבוצה אחת לעומת מהירות הצטברות אירועים אלו בקבוצה אחרת.
נזכיר מחקר מהתקופה האחרונה שהשווה בין צנטור עם סטנטים לבין ניתוח מעקפים. יחס המהירויות במקרה של המאמר שלנו הוא 1.5, וזה אומר שהמהירות בה הצטברו אירועים רעים (תמותה, התקף לב או אירוע מוחי) בקבוצת הצנטור הייתה גדולה פי 1.5 מהמהירות בה הצטברו אירועים אלו בקבוצת ניתוח המעקפים.
---
המאמר בפרק
Fractional Flow Reserve–Guided PCI as Compared with Coronary Bypass Surgery
 

מהפכה בלחץ דם כרוני בהריון?

מחקר שפורסם במאי 2022 כנראה ישנה את הטיפול בלחץ דם כרוני בהריון. נשים בהריון עם יתר לחץ דם כרוני, לפני שבוע 23 להריון, עברו רנדומיזציה לקבוצה אחת בה מטרת לחץ הדם הייתה פחות מ- 140/90 לעומת טיפול להפחתת לחץ הדם לפחות מ- 160/105. המחקר היה ללא סמיות, והתוצא העיקרי היה תוצא מורכב של פרה-אקלמפסיה עם מאפיינים חמורים, לידה מוקדמת בהוראה רפואית, הפרדות שלייה או מוות של הילוד. בקבוצת ההתערבות 30% הגיעו לתוצא העקרי, לעומת 37% בקבוצת הבקרה. המחקר מרשים ביותר וכנראה ישנה את ההנחיות, אך האם יש בעיה בתוצאים שנבדקו?
---
Treatment for Mild Chronic Hypertension during Pregnancy
 

כמה הסטטין עוזר?

יעילות סטטינים למניעה ראשונית של אירועים לבביים (באנשים עם מחלת לב איסכמית) וגם למניעה שניונית, חוזרת על עצמה במחקרים רבים, ונעה סביב 33% הפחתת סיכון יחסית אל מול פלצבו. אך אותה הפחתת סיכון יחסית משמעותה שונה לחלוטין, כתלות בסיכון מראש של המטופל במחקר או מולנו.
לו הסיכון של המטופל מראש היה קרוב ל 30%, כמו במחקר ה 4S, הפחתת סיכון יחסית בשליש משמעותה ירידה של 10% בסיכון שלו לאירוע לבבי.
לו הסיכון שלו מראש היה 2.5%, כמו במחקר שפורסם לאחרונה ובדק מניעה ראשונית בחולי דלקת פרקים , אותה הפחתת סיכון יחסי מביאה לירידה של פחות מ 1% בסיכון עבור המטופל (לזמן מעקב של שנתיים וחצי).
---
Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial
 
A Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Atorvastatin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Rheumatoid Arthritis
 
Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
 
Statins for the primary prevention of cardiovascular disease- cochrane
combined fatal and non-fatal CHD events:  RR 0.73 (95% CI 0.67 to 0.80)
 
מחשבון סיכון להחלטה על טיפול בסטטין
https://statindecisionaid.mayoclinic.org/

הסטטינים מכים שנית

מחקר שפורסם ב 2021 גייס מטופלים שסבלו מתופעות לוואי של סטטין, ובוצע בשיטת cross over עם רנדומיזציה לחודשי טיפול שונים. בוצעה השוואה בעצמת תסמינים ובהפסקת הטיפול התרופתי בין חודשי סטטינים (אטורבסטטין 20 מ"ג), פלצבו, והעדר מוחלט של טיפול. הממצאים מעניינים ביותר ומרמזים לכך שחלק גדול מתופעות הלוואי של הסטטינים נובעות מאפקט הנוצבו.
---
Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment
תמונה גרפית מתוך אותו מחקר (שהתפרסם גם כמכתב ב NEJM)
 
גם בפלצבו וגם בסטטין היו יותר תופעות לואי. הציון הממוצע-  16.3 בחודשי סטטין, 15.4 בחודשי פלצבו, ו 8 בחודשים ללא טיפול, בסולם בין 1 ל 100 בו 100 הוא "בלתי נסבל".

לקחת סטטין עם קצפת- על פיצוי הסיכון

זהירות! התופעה שנדבר עליה אינה מאפסת את האפקט של התערבות. זהו מיהול ולא ביטול. כל ההתערבויות שנדבר עליהן בפרק מומלצות מאוד, למרות התופעה.
כשיש התערבות שמפחיתה סיכון, אנחנו עלולים להתנהג בצורה שמגבירה סיכון.  התופעה הזו, שנקראת פיצוי הסיכון- risk compensation - מופיעה בצורות רבות בעולם וברפואה, ויש לה גם עדויות מחקריות, למשל טיפול למניעת הדבקות ב HIV קשור ליותר התנהגות מינית בסיכון, וחובת עטיית מסכות קשורה להגברת ניידות.  
---
המחקר מניו ג'רסי: קשר בין חובת חגורות בטיחות – לפחות נפגעים אך ליותר תאונות
 
מחקר אקראי מבוקר ללא סמיות, PreP לגברים המקיימים יחסי מין עם גברים- Lancet 2016
Pre-exposure prophylaxis to prevent the acquisition of HIV-1 infection (PROUD): effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open-label randomised trial
 
קשר בין חובת מסכה בבנגלדש לבין מוביליות
Face mask mandates and risk compensation: an analysis of mobility data during the COVID-19 pandemic in Bangladesh
 
סטטינים ואבחנת סכרת- ללא סמיות
Statins and new-onset diabetes: a retrospective longitudinal cohort study
 
סטטינים ואבחנת סכרת- מטא אנליזה של מחקרים עם סמיות
Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials
 
מאמר דיעה המזהיר ממתן משקל יתר לתופעה עליה אנחנו מדברים
 
 

לעצור באמצע הכביש- על הפסקה מוקדמת של מחקרים

יש מחקרים המופסקים מוקדם מהמתוכנן. אחת הסיבות להפסקה כזו היא "בשל יעילות". הפסקה בשל יעילות יכולה להיות מעשה נכון ומוסרי, אך גם לגרום לבעיות, בעקר רושם מוגזם לגבי האפקט של ההתערבות, או "גילוי" אפקט שלא באמת קיים.
מחקר שפורסם ב 2020, והופסק מוקדם בשל יעילות, הראה שבמטופלים עם פרפור עליות יש חשיבות להחזרה לקצב סינוס.   האם העובדה שהמחקר הופסק מוקדם מראה עד כמה האפקט של ההתערבות הוא דרמטי, או מעלה חשד שהאפקט עלול להיות מקרי?
---
המחקר שהוזכר בפרק:
Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation
 
הסבר מתומצת (Lancet 1999) מדוע הפסקה מוקדמת עבור יעילות יכולה לייצר תוצאות שגויות
 
סקירה נרחבת לגבי הבעיות בהפסקה מוקדמת של מחקר:
Early stopping of randomized clinical trials for overt efficacy is problematic
 
האם מחקרים שהופסקו מוקדם עושים זאת כמו שצריך?
Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review
מונטורי וחבריו אספו מחקרים מבוקרים שהופסקו מוקדם בשל יעילות. רוב המחקרים נכשלו בדיווח על עוצמת המחקר, חוקי עצירה, או תקנון סטטיסטי עבור העצירה המוקדמת.
 
האם מחקרים שהופסקו מוקדם מראים אפקט שונה/ מוטה של ההתערבות?
Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis
המחברים השוו תוצאות של  91 מחקרים שהופסקו מוקדם בשל יעילות למחקרים תואמים באותה שאלה שלא הופסקו מוקדם.
אפקט הטיפול במחקרים שהופסקו מוקדם היה גדול יותר, ובצורה דרמטית ביותר במקרים של מחקרים עם מספר אירועים נמוך (עד כמה עשרות אירועים). בנוסף, עבור רוב השאלות הקליניות, לעומת אפקט מועיל של התערבות במחקר שהופסק מוקדם, סיכום של תוצאות כל המחקרים האחרים נכשל בהדגמת אפקט זה.
 

אפידורל, בונדינג וספין

מחקר יפה עסק בקשר אפשרי בין זריקה אפידורלית בלידה לבין הבונדינג בין האם לתינוק. במאמר הושקעו מאמצים רבים והוא התפרסם בעיתון רפואי חשוב. עם זאת, הכותרת בעיתונות הלא רפואית הייתה מרחיקת לכת ודרמטית, והציגה מסקנות שלא ניתן להגיע אליהן מתוך תוצאות המחקר עצמו.
---
הכותרת בעיתונות הלא רפואית:
פגיעה בקשר עם התינוק - ודיכאון אחרי לידה: מחקר חדש על השפעת לידה ללא אפידורל
 
המאמר כפי שפורסם בעיתונות הרפואית
The association between epidural analgesia during labor and mother-infant bonding
 
מטא- אנליזה של קוקרן שמוכיחה שניתן לבצע מחקרי RCT כאשר ההתערבות היא אלחוש אפידורלי
Epidural versus non-epidural or no analgesia for pain management in labour
 
 

ספין- שלא יעשו עליכם סיבוב

ספין במאמרים רפואיים הוא לא שקר גס אלא שימוש באמיתות מסוימות בצורה סלקטיבית ומטעה- למשל, לצורך הסטת תשומת הלב מהעיקר, או הדגשת ממצאים חיוביים במחקר שלמעשה הוא שלילי. ספינים נפוצים מאוד במאמרים רפואיים. הספינים הם בעקר בתיאור התוצאות ובמסקנות. נספר מהם הספינים השכיחים במאמרים על טיפול ומאמרי מטא-אנליזה, ונציג שני מחקרים שהשתמשו בצורה בוטה בספין- אחד על גורמי סיכון למחלת ריאה חמורה בפגים, ואחד על הפוגה ממחלת קרוהן ותזונה מסוימת.
---
שני מחקרים שהשתמשו בספין מרגיז:
Risk factors that affect the degree of bronchopulmonary dysplasia in very preterm infants: a 5-year retrospective study
 
Exclusive enteral nutrition with oral polymeric diet helps in inducing clinical and biochemical remission in adults with active Crohn's disease
 
מחקרים שבדקו שכיחות ספין במחקרים מסוגים שונים
Spin occurs in bariatric surgery randomized controlled trials with a statistically nonsignificant primary outcome: A systematic review
(ב 70% מהמחקרים בנושא זה היה לפחות ספין אחד)
 
Evaluating spin in the abstracts of systematic reviews and meta-analyses on cannabis use disorder
(ב 66% מהמטא אנליזות בנושא זה היה לפחות ספין אחד)
 
מאמר שמסכם את סוגי הספין השונים שנוכל להתקל בהם במטא אנליזות
הספינים מתרחשים בדיווח, בפרשנות, ובהכללה (אקסטראפולציה)
הספינים החמורים ביותר לפי סיווג זה: המלצה שאינה נתמכת בממצאים (כמו בשני המחקרים שהצגנו בפרק), כותרת מטעה, ודווח סלקטיבי.