רפואה נתמכת ראיות

ד”ר גרייד ממליצה

פרק שלישי העוסק בקווים מנחים, הפעם על GRADE
Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
זו שיטה בכתיבת קווים מנחים המתבצעת בשני שלבים: הערכת חוזק הראיות ולאחר מכן קביעת חוזק ההמלצה.
חוזק הראיות נקבע על ידי מספר גורמים: תקפות המחקרים, הדיוק שלהם (הסיכוי לטעות מדגם), ההומוגניות בין המחקרים השונים, קשר ישיר בין הממצאים לבין השאלה הקלינית (directness), והעדר הטיית פרסום.
חוזק ההמלצה תלוי כמובן בחוזק הראיות אך גם בשיקולי תועלת מול נזק, דעת המטופלים (דורש מעורבות של מטופלים בתהליך כתיבת הקווים המנחים!), ושיקולי פרקטיות ושוויון.
חוזק הראיות מוצג בסולם של ארבע דרגות,  מ very low  עד high , וחוזק ההמלצות- בסולם של שתי דרגות: המלצה חזקה או המלצה חלשה.
---
סיכום קצר של שיטת ה GRADE
 
קווים מנחים למדיניות בתי ספר וגנים למניעה וטיפול באלרגיות למזון, Journal of Allergy and Clinical Immunology 2021
Prevention and management of allergic reactions to food in child care centers and schools: Practice guidelines
 
סיכום מפורט של שיטת ה GRADE
 
פירוט השיטה לעומק בשני מאמרים (BMJ 2016): 
הקדמה 
פירוט לגבי קווים מנחים
 

לחצות את הקווים

מדוע חשוב שלא תמיד נלך לפי הקווים המנחים? הקווים המנחים אמורים להיות רלוונטיים לרוב המטופלים במצב קליני מסוים, אך תמיד יהיו גם מטופלים יוצאי דופן – במטופלים אלו יש סיבה לפעול אחרת- סיבה קלינית, רגשית, כלכלית, או שקשורה לערכים ולציפיות של המטופל. באופן כללי כאשר קווים מנחים טובים נותנים המלצה חזקה, רצוי שבדרך כלל המטופל יקבל מהקלינאי.ת המלצה זו. כאשר ההמלצה חלשה, חובה לחשוב היטב, להבין את הנימוקים בעד ונגד ההמלצה אצל המטופל הספציפי, ולשתף אותו בהחלטה. דרך פעולה אחרת, למשל ציות קבוע לקווים מנחים, לא רק שהופכת את הרפואה לפחות מעניינת, אלא עלולה לגרום נזק רב למטופלים
 

והמנחה שלכם הערב...

על קווים מנחים ועל אלרגיה למזון בתינוקות. רוב הקלינאים לא הולכים וסוקרים את הספרות בעצמם, אלא קוראים ומיישמים המלצות של קווים מנחים. לקראת הצגה של מחקר חשוב שהולך לשנות את ההמלצות לתזונת תינוקות, נתחיל לדבר על אלרגיה למזון ודרכים למניעתה, וניתן דוגמה של כמה הנחיות שונות בנושא. נדבר על מה נדרש מהנחיות כדי שנוכל לסמוך עליהן:  תהליך ברור, שאלות בהירות, איסוף ראיות שיטתי, הערכת ראיות שקופה, המלצות שקופות, והפחתת ניגוד אינטרסים
---
מאמרים שהוזכרו בפרק
כלי מפורט מאוד להערכת איכות של קווים מנחים, לפי ששה קריטריונים עיקריי שיטת פיתוח, מעורבות בעלי העניין, בהירות ההצגה, ישימות, ונטרול ניגוד עניינים
 
קווים מנחים שונים לגבי מניעת אלרגיה למזון, וספציפית לבוטנים
 
 NIAID, 2016
הנחיה לתזונת תינוקות באתר משרד הבריאות- נצפה ב - 9/5/2022
AAAAI, 2022
 
 

הטיית פרסום- הפתרון

בשני הפרקים הקודמים הצגנו את הבעיה וראינו גם דרך להדגים אותה בפועל בעזרת גרף המשפך, והפעם נספר על אחד ההישגים הגדולים של תנועת רפואה נתמכת ראיות- מרשם המחקרים.
---
מרשם המחקרים העולמי- ClinicalTrials
 
 

קסם המשפך.

גרף משפך הוא קסם: מאפשר להעריך האם ישנם מחקרים שמעולם לא פורסמו או שלא נמצאו כלל במטא אנליזה, זאת אומרת מצליח לראות את הנסתר. השיטה היא זיהוי הבדל בין הפיזור הצפוי של תוצאות מחקרים לבין הפיזור בפועל.
---
אומגה 3 לטיפול בדיכאון- מטא אנליזה עם גרף משפך. שימו לב לשני המחקרים החורגים שמאלה מהמשולש, אך בכל זאת, סך הכל מדובר בגרף די סימטרי, ולכן לא מעיד על הטיית פרסום.
 

הפצוע השקט- על הטיית פרסום

מחקרים שמראים תוצאות שליליות, או תוצאות לא מרשימות מתפרסמים פחות. התופעה הזו נקראת "הטיית פרסום", וכאשר קיימת היא תוביל אותנו לתפיסה שגויה של תופעות רפואיות- ביניהן תפיסה שטיפול יעיל כאשר היעילות האמיתית שלו פחותה או לא קיימת. נספר על הסיבות המרובות להטיה זו, המופיעה אפילו בסקירות שיטתיות ומטא-אנליזות.

והכדור ברשת- Network meta analysis

כשיש אפשרויות טיפול שונות לאותו מצב רפואי, וכשלא כל הטיפולים הושוו ישירות אחד לשני במחקרים מבוקרים, תבוצע מטא אנליזה רשתית. זו שיטה סטטיסטית המאפשרת להשוות בצורה לא ישירה בין שני טיפולים ויותר. כדי שמחקר מסוג זה יהיה תקיף צריך שני תנאים: transitivity - העדר שוני באפקט התרופה הבודדת בין שני מחקרים שונים, ו-consistency- התאמה בין האפקט הישיר לאפקט המחושב העקיף.
מאמר על טיפול תרופתי באוסטאופורוזיס השווה בין התרופות המרובות לבעיה זו. מטא אנליזה רשתית, למרות שמה המפוצץ, לא מבוססת על רנדומיזציה אמיתית, לכן תהיה לרוב תקפה פחות ממחקר מבוקר אקראי טוב וגדול.
---
Efficacy of Pharmacological Therapies for the Prevention of Fractures in Postmenopausal Women: A Network Meta-Analysis
 
מידע וטבלאות נוספות עבור המאמר
 
Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density
מחקר ( NEJM 2006) שהשווה ישירות בין דנוסומאב  לאלנדרונט
 
Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women Guideline Resources
 
Network Meta-Analysis: An Introduction for Clinicians

סיפור ארוך (לונג)

מחקר הולנדי מרשים (שהרשים גם את עורכי הלאנסט באוגוסט 2022) מתאר לראשונה במחקר משווה את הלונג-קוביד.
המחקר כלל כאלפיים אנשים שנדבקו בקוביד ותיעדו בעזרת שאלונים תסמינים בין שלושה חודשים לחמישה חודשים לאחר ההדבקות, עם השוואה לאנשים שלא נדבקו בהתאמה למין ולגיל. נדבר על המונח attributable risk, שהוא למעשה ה Absolute risk reduction של מחקרי קוהורט, ונגלה שכאן היה מדובר ב-10%. זאת אומרת, בכ 10% מהאנשים שנדבקו, מספר חודשים לאחר הזיהום,  יש לפחות תסמין אחד (בעצמה בינונית ומעלה) שניתן לייחס להידבקות עצמה ולא למקריות.
---
Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study
 

זכרונות מהגל החמישי

זיהום בזן האומיקרון מסוכן הרבה פחות מזיהום בזן הדלתא... ביולי 2022 , ששה חודשים לאחר איסוף הנתונים, התפרסם ב BMJ מחקר שהראה (בדיעבד), שזיהום בזן האומיקרון היה מסוכן הרבה פחות מזיהום בזן הדלתא (לאחר תקנון למשתנים מרובים, HR=0.33). נדבר על המחקר ועל השיטה שלו (שיטה שהוצגה לא מזמן בפודקאסט, רגרסיית קוקס), ותוצע הצעה מהפכנית שיכולה לשנות את צורת המחקר והפרסומים הרפואיים בזמן מגפות (כמובן ההצעה היא למאזיני הפודקאסט בלבד. אין לי מחשבות גדלות בשלב זה)
---
Risk of covid-19 related deaths for SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) compared with delta (B.1.617.2): retrospective cohort study
 
 
 

הדבר היחיד שנעשה ב 2023

הוא... לשוחח עם אנשים על "התרופה החדשה לירידה במשקל".
הסיבה היא מאמר שהתפרסם ביולי 2022 ב NEJM, ושתוצאותיו דרמטיות. טירזפטייד (אולי עדיף לכתוב תרזה פטייד) במינונים שונים גרם לירידה של 15-21% במשקל הגוף באנשים עם השמנה משמעותית, לעומת 3% ירידה במשקל הגוף בקבוצת הפלצבו.
"תרזה" היא תרופה חדשה שפועלת כאגוניסט לקולטנים של שני אינקרטינים שונים. במחקר גוייסו אנשים עם השמנה (BMI ממוצע 38) וללא סכרת, שני שליש מהם נשים, ובגיל 45 בממוצע. כ 2500 איש גויסו והוגרלו לארבע קבוצות: פלצבו, טירזפטייד 5 מ"ג בשבוע, 10 מ"ג או 15 מ"ג. התוצא העקרי חושב לפי המשקל לאחר 72 שבועות מעקב. איסוף הנתונים וניתוחם בוצעו על ידי חברת התרופות, וישנן מספר בעיות בשיטת המחקר- בעיה מובנית בסמיות, חשד קל לבעייה בהסתרת הרנדומיזציה, אך בעקר אובדן משמעותי ממעקב.
---
Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
 
אתר העדכונים הרפואיים Medicine matters
https://diabetes.medicinematters.com/