רפואה נתמכת ראיות

בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן- נתוני "עולם אמיתי

Real‑World Data and Clinical Experience From Over 100,000 Multi‑Cancer Early Detection Tests
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
 
נתוני "עולם אמיתי" מציגים יחס חיובי אמיתי/חיובי כוזב מוצלח יותר מהנתונים שהתקבלו במחקר הפת'פיינדר, אך מסתמכים על סקר עם אחוז מענה נמוך.
MCED-multicancer early detection test
CSDR-cancer signal detection rate
Positive predictive value
True positive Vs false positive

בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן- פרסומים לציבור מול תוצאות מחקרים

An update on the ongoing NHS-Galleri trial
 
Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit
מאמר דעה ב NEJM מיולי 2024 
 
Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA
Ann onc 2020- מקרה בקרה 
 
Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study
Lanc onc 7-2023- קוהורט בדיקה אבחנתית במשתתפים עם תסמינים
 
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים
 
טור של אברי גלעד על הבדיקה- מתוך ישראל היום, 12/2/2025
כתבה במאקו על בדיקת גלרי (בשיתוף אונקוטסט)
כתבה באתר של איכילוב
כתבה באתר וואלה
מידע מאתר אונקוטסט
 
הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם. 
בפרק זה נדבר על פרסומים לציבור אל מול תוצאות שלושת המחקרים שקראנו יחד בפרק הקודם, ובעקר נתמקד ביחס בין בדיקות חיוביות אמיתיות לבדיקות חיוביות כוזבות, נתון המוצג באופן שונה בין פרסומים לציבור לבין תוצאות מחקר הפת'פיינדר כפי שפורסמו בלאנסט.
כל הכתבות נצפו שוב בתחילת מאי 2025 כדי לוודא דיוק הציטוטים בפרק.

בדיקות דם לגילוי מוקדם של סרטן- איזה ראיות יש לנו ביד

An update on the ongoing NHS-Galleri trial
Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit
מאמר ב NEJM מיולי 2024 הממליץ זהירות
Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA
Ann onc 2020- מקרה בקרה על בדיקה אבחנתית
Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study
Lanc onc 7-2023- קוהורט על בדיקה אבחנתית בחולים עם תסמינים
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
סקירה במתנדבים ללא תסמינים
 
הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם. 
בפרק זה נדבר על שלושת המחקרים החשובים שעוסקים בבדיקת הדם לגילוי מוקדם של סרטן ונמצאים בידנו באפריל 2025: מחקר מקרה- בקרה על ביצועי הבדיקה, מחקר קוהורט אצל מטופלים תסמיניים על ביצועי הבדיקה, ומחקר קוהורט על התהליך שעוברים אנשים עם בדיקה חיובית אצל מטופלים ללא תסמינים.
מדובר בבדיקה עם רגישות גבוהה לשלבים מתקדמים של סרטן ורגישות נמוכה לשלבים התחלתיים, עם ביצועי בדיקה שונים עבור גידולים שונים, ולפי מחקר הפת'פיינדר מהלאנסט- היחס חיובי כוזב-חיובי אמיתי הוא 3:5 (על כל שלושה מקרי חיובי אמיתי, חמישה מקרי חיובי כוזב).

בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן- האם הראיות מספיקות

An update on the ongoing NHS-Galleri trial
 
Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit
מאמר דעה מה NEJM
 
Implosion of Grail’s Galleri Cancer Screening Test?
מאמר דעה נוסף 
 
Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA
מחקר מקרה בקרה שבדק בין השאר רגישות הבדיקה בשלבים שונים של סרטן
 
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים שבדק בין השאר זמן עד הגעה למסקנה לגבי אבחון סרטן
 
הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם. 
בדיקת סקירה היא התערבות שנועדה לגלות מחלה בשלב טרם הופעת התסמינים. כמו בכל התערבות גם לביצוע בדיקת סקירה ישנם גם נזקים אפשריים. במקרה של בדיקות סקירה, הנזקים האפשריים הם בין השאר תוצאות חיוביות כוזבות, אבחון יתר, ועומס אבחוני על המטופל. בדיקות הסקירה לסרטן המומלצות כיום, כמו ממוגרפיה, אושרו לאחר מחקר אקראי מבוקר שבדק האם התועלת מהבדיקה רבה מהנזק. לאחרונה משווקת בעולם ובארץ בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן מסוגים שונים. בדיקה זו עדיין לא נבדקה במחקר אקראי מבוקר (אם כי מחקר גדול כזה מתבצע כעת בבריטניה), ואין וודאות לגבי יעילות הבדיקה במניעת תחלואה קשה או תמותה אל מול הנזקים האפשריים.
הבדיקה מבוססת על ריצוף DNA חפשי בדם וקריאת המתילציה על גבי ה DNA כדי לזהות מאפייני מתילציה האופייניים לסרטנים מסויימים. לבדיקה ספציפיות גבוהה מאוד אך לא מושלמת, ורגישות משתנה לפי שלבי מחלה ולפי הסרטן הספציפי. עבור סרטנים בשלב ראשון או שני, רגישות הבדיקה יחסית נמוכה כפי שנצפה במחקר מקרה בקרה.
MCED- multicancer early detection
Cell free DNA
Methylation
Sequencing
Screening tests
Overdiagnosis
False positive tests
Diagnostic burden
Randomized controlled trial

חומצה אורית ומחלת כליה כרונית- רנדומיזציה מנדליאנית

Serum Urate and Risk of Chronic Kidney Disease: A Mendelian Randomization Study Using Taiwan Biobank
נספח למאמר
 
מחקר רנדומיזציה מנדליאנית השתמש בסולם סיכון גנטי לרמת החומצה האורית בדם, ולא מצא קשר בינו לבין הופעת מחלת כליה כרונית.
Genetic risk score
Mendelian randomization
Linkage disequilibrium
Uric acid
Pleiotropy
Confounding by ancestry

תנאים למנדליאנית

Mendelian Randomization as a Tool for Cardiovascular Research
Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians
Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis
 
במחקר שמשתמש ברנדומיזציה מנדליאנית צריכים להתקיים שלושה תנאים לפחות: קשר בין המשתנה האינסטרומנטלי (גרסת הגן) לבין גורם הסיכון, העדר פליאוטרופיות, והעדר ערפלן הקשור למוצא.
שימוש במשתנים מרובים יגביר את עצמת המחקר כאשר עבור כל משתנה בנפרד הקשר עם גורם הסיכון חלש, יאפשר זיהוי של גן יוצא דופן בהשפעתו על התוצא (חשוד בפלאוטרופיה), ושימוש בטבלה משווה של מאפייני המשתתפים עם גרסאות שונות של אותו גן, תאפשר לנו לבדוק האם יש חשד לפלאוטרופיה או ערפלן הקשור למוצא.
כאשר משתמשים במשתנים מרובים, אפשר לחבר את ההשפעה שלהם על התוצא בעזרת רגרסיה, או להשתמש בציון אלל (allele score) המייצג את ההשפעה של גרסה מסויימת על גורם הסיכון, ולבדוק את הציון הזה כמשפיע על התוצא הקליני שמעניין אותנו.
LDL-low density lipoprotein
Instrumental variable
Multiple variants
Pleiotropy
Confounding by ancestry
Allele score

מה זו סיבתיות

מה זו סיבתיות (והאם LDL  הוא סיבה למחלת לב)
Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis
סיבתיות יכולה להיות דטרמיניסטית- זאת אומרת פועלת תמיד ובאופן עקבי לגרימת התוצאה, אך לרוב כאשר נדבר על סיבות הן אינן כאלו. ניתן לשאול האם הסיבה היא הכרחית, מספיקה, או פשוט הסתברותית. כאשר יש גורם הכרחי, התוצאה לא תיגרם ללא נוכחותו. כאשר יש גורם מספיק, נוכחותו תגרום תמיד לתוצאה. סיבתיות הסתברותית היא הסיבתיות עליה בדרך כלל אנחנו מדברים במחקרים רפואיים, ומשמעותה היא שנוכחות של גורם מסויים מגבירה את הסיכוי לתוצאה. לרוב לא מדובר בסיבתיות הכרחית או מספיקה אלא רק בגורם תורם.
מחקר שהשתמש ברנדומיזציה מנדליאנית בדק האם הקשר בין LDL למחלת לב איסכמית הוא סיבתי, בעזרת שימוש במספר גנים הקשורים לרמת LDL  בדם.
Causality
Causation
Necessary and sufficient causes
Contributory  cause
Probabilistic causation
Reverse causation
Deterministic causation
Linear causality
Alleles
Polymorphism
rs number

רנדומיזציה מנדליאנית

Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study
 
במחקרים תצפיתיים קשה מאוד להוכיח סיבתיות. רנדומיזציה מנדליאנית היא שיטת מחקר תצפיתית שבכל זאת מקרבת אותנו להוכחה או שלילה של סיבתיות.
הרנדומיזציה שמדובר בה מתרחשת בשלב מוקדם מאוד בחיים, בשלב יצירת הגמטות או שלב הביצית המופרית. מנדל, נזיר ומדען מהמאה ה 19 גילה שישנו קוד לתכונות של הייצורים החיים, ובתהליך יצירת הגמטות (תאי המין), יש רנדומיזציה- כאשר ישנן שתי גרסאות לקוד אצל ההורה, תא המין יכלול באופן רנדומלי אחת מגרסאות אלו בלבד, וגרסה זו תגיע לביצית המופרית שממנה יווצר הייצור החדש.
התהליך הזה מייצר רנדומיזציה בין אנשים שונים באוכלוסיה- חלקם יקבלו גרסה אחת של הקוד, ולכן תהיה להם תכונה מסוימת, וחלקם גרסה אחרת, שתגרום לתכונה אחרת.
אם אנחנו רוצים לחקור תכונה מסוימת, למשל HDL גבוה יותר, כגורם סיכון למחלה, למשל מחלות לב וכלי דם, אפשר להשתמש ברנדומיזציה מנדליאנית- לבדוק אצל משתתפים במחקר נשאות לקוד גנטי הקשור לרמה גבוהה יותר של HDL , ואז לבחון האם קוד זה קשור לשכיחות נמוכה יותר של התקפי לב.
ספוילר: הקשר בין HDL לפחות התקפי לב הופרך במחקרים מסוג זה.
mendelian randomization
trait
gametes
zygote
HDL- high density lipoprotein

איך מוכיחים סיבתיות (בדרך אחרת)

Causal inference for clinicians
The Environment and Disease: Association or Causation?
 
איך נשתכנע שיש קשר סיבתי בין שני דברים? נחשוב על כל שאר הדברים שיכולים לייצר קשר (שאינו סיבתי) ביניהם: סיבתיות הפוכה, ערפלנים, הטיות אחרות, שיטות סטטיסטיות לקויות, טעות מדגם, ספין והונאה. רק אם כל שאר האפשרויות לא סבירות, נקבל את העובדה שקיימת סיבתיות. בדרך כלל נוכל לשלול את שאר האפשרויות רק במחקרים עם רנדומיזציה. במקרים בהם לא נוכל לעשות כך, ניאלץ להיעזר בקריטריונים של ברדפורד היל.
causality/causation
reverse causation
confounders
bias
sample error
spin
fraud
 

המחקרים של ברדפורד היל וסיבתיות

 
Streptomycin Treatment of Pulmonary Tuberculosis
The MRC randomized trial of streptomycin and its legacy: a view from the clinical front line
Smoking and Carcinoma of the Lung
מחשבון OR למקרה בקרה
The Mortality of Doctors in Relation to Their Smoking Habits
 
הקריטריונים של ברדפורד היל
The Environment and Disease: Association or Causation?
Assessing causality in epidemiology: revisiting Bradford Hill to incorporate developments in causal thinking
 
הרפואה מבוססת על סיבתיות. מחלה היא סיבה לתסמינים, גורמים מסוימים גרמו למחלה עצמה, וטיפול יכול להיות סיבה להחלמה. אבל קשר בין שני דברים לא מוכיח שאחד גרם לשני. איך נדע האם אכן מדובר בסיבה ותוצאה? בתחום הזה אנחנו חייבים הרבה לאדם אחד, אוסטין ברדפורד היל. הוא יזם את המחקר האקראי המבוקר הראשון, ואת המחקרים הראשונים שהדגימו קשר בין עישון לסרטן הריאה. דרך שלושת המחקרים החשובים האלו שלו נדגים איך אנחנו משתכנעים בסיבתיות, בעזרת הקריטריונים אותם היל עצמו ניסח יותר מאוחר: טמפורליות, גודל אפקט, מנה-תגובה, מכניזם, ניסוי, אנלוגיה למקרים דומים, התאמה בין ממצאים פיזיולוגים לממצאים במחקר האפידמיולוגי, עקביות במחקרים שונים, וספציפיות של האפקט. מאז הייתה התקדמות רבה בתחום, אך הקריטריונים האלו יצקו את הבסיס להבנת הסיבתיות במחקרים אפידמיולוגיים.