רפואה נתמכת ראיות

ריפוי גנטי תפור לפי מידה- חלק 3

Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease
CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema
Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease
Family of Baby Saved by Gene-Editing Therapy Speaks to TODAY
 
לאחר מתן התרופה לתינוק קיי ג'יי בשתי מנות במינון עולה, מצבו הקליני של השתפר מאוד. משברים מטבולים הפסיקו להופיע בזמן זיהומים וירליים, רמות האמוניה ירדו, היה אפשר להגביר את כמות החלבון בתזונה, חלה עליה במשקל, והיה אפשר להפחית את הטיפול בקושר הגלוטמין.
זהו המאמר הראשון המתאר עריכת בסיס נקודתית באדם, ומתוארת בו שיטה שבה אפשר להשתמש כדי לייצר תרופה מותאמת אישית למחלות גנטיות אחרות בהן יש שינוי בבסיס אחד.

ריפוי גנטי תפור לפי מידה- חלק 2

Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease
 
זמן קצר לאחר הלידה, החוקרות והרופאים שטיפלו בתינוק קיי ג'יי נכנסו למרוץ סביב השעון לתפירת ריפוי גנטי מותאם אישית עבורו.
בפרק הזה  נזכיר את מבנה ה DNA, נדבר על מערכת ה CRISPR הטבעית והשינויים שנערכו בה כדי לאפשר עריכה גנטית נקודתית- החלפת בסיס אחד בבסיס אחר.                                                                         
k-abe היא תרופה תפורה לפי מידה עבור קיי ג'יי. היא מכילה  ABE (המורכב מחלבון CAS  ספציפי יחד עם מחליף נוקלאוטידים), וכן gRNA  ספציפי לגן הפגום של המטופל.  
התרופה ניתנת בתוך ננו-חלקיק שומני המכיל את שני חומרים:mRNA  לייצור ABE, ו- gRNA
בדיקת התרופה בוצעה על תרבית תאים הנושאת את הגן הפגום, ובחיות מעבדה לבדיקת יעילות עריכת הגן, עריכה  off target, ורעילות. תהליך פיתוח התרופה כולל אישור הרשויות נמשך שבעה חודשים בלבד.

ריפוי גנטי תפור לפי מידה- חלק 1

Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease
 
בפרק הזה נבין מתי מחקר על מטופל בודד הוא ראייה טובה במסגרת רפואה נתמכת ראיות, ונספר את הסיפור הקליני של תינוק שנולד עם מחלה מטבולית נדירה. זמן קצר אחרי הלידה, קיי ג'יי סבל מישנוניות ודיכוי נשימתי שנבעו מהצטברות אמוניה, ואובחן כחסר האנזים CPS1, האנזים הראשון במעגל האוראה. התינוק קיבל טיפול שכלל הגבלת צריכת חלבון, קושרי גלוטמין ותוספת ציטרולין, אך מצבו החמיר והוא היה מועמד להשתלת כבד.

ניסיון נוסף להגן על המח

Efficacy and safety of intravenous nerinetide initiated by paramedics in the field for acute cerebral ischaemia within 3 h of symptom onset (FRONTIER): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study
Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial
Treatment of stroke with a PSD-95 inhibitor in the gyrencephalic primate brain
במחקר שפורסם בלאנסט בפברואר 2025 אנשים עם חשד לאירוע מוחי איסכמי בשלב האמבולנס קיבלו תרופה שאמורה לכאורה להגן על המח מנזקי האיסכמיה. המחקר לא הדגים שוני בין נרינטייד לבין פלצבו, אך מאפשר לנו לדון בספין בתקציר המאמר ובשיטת רנדומיזציה שעלולה להיות לקויה.
nerinetide
block randomization
confidence interval
 

בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן- נתוני "עולם אמיתי

Real‑World Data and Clinical Experience From Over 100,000 Multi‑Cancer Early Detection Tests
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
 
נתוני "עולם אמיתי" מציגים יחס חיובי אמיתי/חיובי כוזב מוצלח יותר מהנתונים שהתקבלו במחקר הפת'פיינדר, אך מסתמכים על סקר עם אחוז מענה נמוך.
MCED-multicancer early detection test
CSDR-cancer signal detection rate
Positive predictive value
True positive Vs false positive

בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן- פרסומים לציבור מול תוצאות מחקרים

An update on the ongoing NHS-Galleri trial
 
Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit
מאמר דעה ב NEJM מיולי 2024 
 
Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA
Ann onc 2020- מקרה בקרה 
 
Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study
Lanc onc 7-2023- קוהורט בדיקה אבחנתית במשתתפים עם תסמינים
 
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים
 
טור של אברי גלעד על הבדיקה- מתוך ישראל היום, 12/2/2025
כתבה במאקו על בדיקת גלרי (בשיתוף אונקוטסט)
כתבה באתר של איכילוב
כתבה באתר וואלה
מידע מאתר אונקוטסט
 
הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם. 
בפרק זה נדבר על פרסומים לציבור אל מול תוצאות שלושת המחקרים שקראנו יחד בפרק הקודם, ובעקר נתמקד ביחס בין בדיקות חיוביות אמיתיות לבדיקות חיוביות כוזבות, נתון המוצג באופן שונה בין פרסומים לציבור לבין תוצאות מחקר הפת'פיינדר כפי שפורסמו בלאנסט.
כל הכתבות נצפו שוב בתחילת מאי 2025 כדי לוודא דיוק הציטוטים בפרק.

בדיקות דם לגילוי מוקדם של סרטן- איזה ראיות יש לנו ביד

An update on the ongoing NHS-Galleri trial
Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit
מאמר ב NEJM מיולי 2024 הממליץ זהירות
Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA
Ann onc 2020- מקרה בקרה על בדיקה אבחנתית
Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study
Lanc onc 7-2023- קוהורט על בדיקה אבחנתית בחולים עם תסמינים
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
סקירה במתנדבים ללא תסמינים
 
הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם. 
בפרק זה נדבר על שלושת המחקרים החשובים שעוסקים בבדיקת הדם לגילוי מוקדם של סרטן ונמצאים בידנו באפריל 2025: מחקר מקרה- בקרה על ביצועי הבדיקה, מחקר קוהורט אצל מטופלים תסמיניים על ביצועי הבדיקה, ומחקר קוהורט על התהליך שעוברים אנשים עם בדיקה חיובית אצל מטופלים ללא תסמינים.
מדובר בבדיקה עם רגישות גבוהה לשלבים מתקדמים של סרטן ורגישות נמוכה לשלבים התחלתיים, עם ביצועי בדיקה שונים עבור גידולים שונים, ולפי מחקר הפת'פיינדר מהלאנסט- היחס חיובי כוזב-חיובי אמיתי הוא 3:5 (על כל שלושה מקרי חיובי אמיתי, חמישה מקרי חיובי כוזב).

בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן- האם הראיות מספיקות

An update on the ongoing NHS-Galleri trial
 
Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit
מאמר דעה מה NEJM
 
Implosion of Grail’s Galleri Cancer Screening Test?
מאמר דעה נוסף 
 
Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA
מחקר מקרה בקרה שבדק בין השאר רגישות הבדיקה בשלבים שונים של סרטן
 
Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study
מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים שבדק בין השאר זמן עד הגעה למסקנה לגבי אבחון סרטן
 
הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם. 
בדיקת סקירה היא התערבות שנועדה לגלות מחלה בשלב טרם הופעת התסמינים. כמו בכל התערבות גם לביצוע בדיקת סקירה ישנם גם נזקים אפשריים. במקרה של בדיקות סקירה, הנזקים האפשריים הם בין השאר תוצאות חיוביות כוזבות, אבחון יתר, ועומס אבחוני על המטופל. בדיקות הסקירה לסרטן המומלצות כיום, כמו ממוגרפיה, אושרו לאחר מחקר אקראי מבוקר שבדק האם התועלת מהבדיקה רבה מהנזק. לאחרונה משווקת בעולם ובארץ בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן מסוגים שונים. בדיקה זו עדיין לא נבדקה במחקר אקראי מבוקר (אם כי מחקר גדול כזה מתבצע כעת בבריטניה), ואין וודאות לגבי יעילות הבדיקה במניעת תחלואה קשה או תמותה אל מול הנזקים האפשריים.
הבדיקה מבוססת על ריצוף DNA חפשי בדם וקריאת המתילציה על גבי ה DNA כדי לזהות מאפייני מתילציה האופייניים לסרטנים מסויימים. לבדיקה ספציפיות גבוהה מאוד אך לא מושלמת, ורגישות משתנה לפי שלבי מחלה ולפי הסרטן הספציפי. עבור סרטנים בשלב ראשון או שני, רגישות הבדיקה יחסית נמוכה כפי שנצפה במחקר מקרה בקרה.
MCED- multicancer early detection
Cell free DNA
Methylation
Sequencing
Screening tests
Overdiagnosis
False positive tests
Diagnostic burden
Randomized controlled trial

חומצה אורית ומחלת כליה כרונית- רנדומיזציה מנדליאנית

Serum Urate and Risk of Chronic Kidney Disease: A Mendelian Randomization Study Using Taiwan Biobank
נספח למאמר
 
מחקר רנדומיזציה מנדליאנית השתמש בסולם סיכון גנטי לרמת החומצה האורית בדם, ולא מצא קשר בינו לבין הופעת מחלת כליה כרונית.
Genetic risk score
Mendelian randomization
Linkage disequilibrium
Uric acid
Pleiotropy
Confounding by ancestry

תנאים למנדליאנית

Mendelian Randomization as a Tool for Cardiovascular Research
Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians
Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis
 
במחקר שמשתמש ברנדומיזציה מנדליאנית צריכים להתקיים שלושה תנאים לפחות: קשר בין המשתנה האינסטרומנטלי (גרסת הגן) לבין גורם הסיכון, העדר פליאוטרופיות, והעדר ערפלן הקשור למוצא.
שימוש במשתנים מרובים יגביר את עצמת המחקר כאשר עבור כל משתנה בנפרד הקשר עם גורם הסיכון חלש, יאפשר זיהוי של גן יוצא דופן בהשפעתו על התוצא (חשוד בפלאוטרופיה), ושימוש בטבלה משווה של מאפייני המשתתפים עם גרסאות שונות של אותו גן, תאפשר לנו לבדוק האם יש חשד לפלאוטרופיה או ערפלן הקשור למוצא.
כאשר משתמשים במשתנים מרובים, אפשר לחבר את ההשפעה שלהם על התוצא בעזרת רגרסיה, או להשתמש בציון אלל (allele score) המייצג את ההשפעה של גרסה מסויימת על גורם הסיכון, ולבדוק את הציון הזה כמשפיע על התוצא הקליני שמעניין אותנו.
LDL-low density lipoprotein
Instrumental variable
Multiple variants
Pleiotropy
Confounding by ancestry
Allele score