רפואה נתמכת ראיות

למה מחקר בבית החולים בעייתי במיוחד

The limitations of using hospital controls in cancer etiology--one more example for Berkson's bias
 
סעודה אצל המלכה
הנכס 
אבירם כץ- פרקים מלאים
במחקר בבית חולים נוצר כמעט תמיד קשר מלאכותי הפוך בין שתי מחלות שונות כאשר הקבלה לאשפוז היא המשתנה המתקיל. זהו שוב פרדוקס ברקסון, מקרה פרטי של הטיית התנגשות שתואר על ידי סדצקי, מודן וחב'.
 
Berkson’s bias
Collider
DAG
Bladder cancer
Case-control study
 

הערפל, המתווך וההתנגשות

Use of directed acyclic graphs (DAGs) to identify confounders in applied health research: review and recommendations
 
The relationship of parents' cigarette smoking to outcome of pregnancy--implications as to the problem of inferring causation from observed associations
 
כדי להבין אילו משתנים נרצה לנטרל ואילו לא, עלינו להבדיל היטב בין ערפלנים, מתווכים ומתקילים. נוכל לעשות זאת בעזרת גרף פשוט, ה"דאג". בעזרת זיהוי של משתנה מתקיל (קוליידר) סמוי, אפשר להסביר את הפרדוקס שנתקל בו יעקב ירושלמי בהקשר לעישון בזמן ההריון, משקל לידה נמוך ותמותת ילודים.
 
Collider bias
DAG-Directed Acyclic Graph
Collider
Mediator
Confounder
Yaacov Yerushalmi
Birthweight paradox

התנגשות במבחנה – או פרדוקס ברקסון

Limitations of the Application of Fourfold Table Analysis to Hospital Data., 
 
Dengue Suppression by Male Wolbachia-Infected Mosquitoes
 
כאשר גם ההתערבות (או החשיפה) וגם התוצאה משפיעות על בחירת האנשים למחקר, עלול להיווצר אפקט מלאכותי מטעה שבו החשיפה קשורה (לכאורה!) בקשר הפוך לתוצאה. זהו פרדוקס ברקסון, שהוא סוג מסוים של הטיית ההתנגשות  - תרגום שלי לקוליידר ביאס.
Berkson paradox
Collider bias

מחבט היתושים הגדול-קטן

Dengue Suppression by Male Wolbachia-Infected Mosquitoes
 
מחקר בסינגפור השתמש ביתושים זכרים מהמין אאדס הנגועים בחיידק הוולבכיה כדי להפחית את אוכלוסיות יתוש האאדס בעיר וכך להפחית אירועי קדחת דנגה. המחקר היה מבוקר אקראי באשכולות (קלאסטרים), והתוצאות חושבו רק מתוך הבדיקות שבוצעו- כמה היו חיוביות וכמה שליליות בכל אחת מזרועות המחקר.
Clustered randomized controlled trial
Test negative design
Aedes aegypti
Wolbachia

עושים אבחנה

בתהליך האבחון יש שימוש הן בתהליכים מהירים שרובם אינם מודעים והן בתהליך סדור ומחושב שיכול להתבסס על אנטומיה ופיזיולוגיה או על הכרות עם אבחנה מבדלת ותסריטי מחלה שונים. אינטואיציה משמשת הן לזיהוי תבנית שחוסך את הצורך בתהליך סדור, והן לשינוי התהליך הסדור עצמו. טעויות בתהליכים אלו יכולות לנבוע ממקורות רבים: הטיות כמו הטיית עיגון, אבחנה מבדלת שאינה כוללת את האבחנה הנכונה, הכרות חלקית עם תסריטי מחלה, בדיקות כוזבות ועוד.
 

מה זאת אבחנה

אנחנו רושמים "אבחנה" של דלקת גרון. בפרק זה ננסה להבין את המושג. אבחנה היא סיווג, שמנסה לקלוע למחלה הקיימת אצל מטופל, ומשמשת אותנו לקבלת מידע על הפרוגנוזה, ולהכוונה לטיפול המומלץ.

לא כדאי לחפש

Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial
 
Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial
 
Effect of Screening on Ovarian Cancer Mortality. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial
שני מחקרים עם תוצאות מעט סותרות:
Psychological outcomes of familial ovarian cancer screening: No evidence of long-term harm
Investigating harms of testing for ovarian cancer – psychological outcomes and cancer conversion rates in women with symptoms of ovarian cancer: A cohort study embedded in the multicentre ROCkeTS prospective diagnostic study
 
 למרבה ההפתעה, בדיקת סקר שתיאורטית הייתה אמורה לזהות את סרטן השחלה בשלב מוקדם ולאפשר טיפול טוב יותר לא הביאה לירידה בתמותה מהמחלה. במצב כזה יש להתייחס לשלושת נזקי בדיקות הסקר: אבחון יתר, בדיקות חיוביות כוזבות, ועומס על המטופלת עם מחיר ההזדמנות.
Screening
Ovarian cancer
PLCO study
UKCTOCS study
Randomized controlled trial
Early detection
CA-125
Transvaginal ultrasound
Stage shift
Overdiagnosis
False positive tests
Medical burden
Opportunity cost
 
 

לכמת את ההטיה- ערפלן

 
Postmenopausal Estrogen Therapy and Cardiovascular Disease — Ten-Year Follow-up from the Nurses' Health Study-1991
 
Socioeconomic Position and Hormone Replacement Therapy Use: Explaining the Discrepancy in Evidence From Observational and Randomized Controlled Trials
 
Association of socioeconomic status with premature cardiovascular mortality and its metabolic mediators: evidence from a nationwide cohort study 
           
Quantifying possible bias in clinical and epidemiological studies with quantitative bias analysis: common approaches and limitations
בפרק הזה ננסה להבין בצורה מדויקת יותר את חישוב השפעת ההטיה- הערכה כמותית של ביאס.
נתמקד בהערכה כמותית של ההטיה הנגרמת מערפלן (יש הטיות אחרות עבורן החישוב שונה).
תוצאות מחקרים תצפיתיים תמיד מושפעות מערפלנים שהחוקרים לא הצליחו לנטרל. לכן, אחד הדברים שהכי מעניינים אותנו הוא כימות של השפעת ערפלן על תוצאות מחקר מסוים. בפרק נדבר על נוסחה לכימות של הטיה הנובעת מערפלן בודד. חישוב בעזרת נוסחה זו דורש מספר השערות מושכלות: מהי שכיחות הערפלן בקבוצת החשיפה, מהי שכיחותו בקבוצת הביקורת, ומהי השפעתו על התוצא. אחת מהדרכים לבצע השערות אלו היא להשתמש במידע מתוך מחקרים אחרים. לאחר הכימות של השפעה הערפלן, אפשר להשוות בינה לבין התוצאה העקרית במחקר. השוואה כזו תגלה לנו מהי ההשפעה האמיתית של החשיפה או לפחות תקרב אותנו לכך.
Quantitative bias analysis
Bias formulas
Formula for counfounding
Bounding methods
Probabilistic bias analysis
Socio-economic status
Cardiovascular mortality
Hormone replacement therapy
 

לכמת את ההטיה – ההסבר הפשטני

Endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke with established large infarct (TENSION): 12-month outcomes of a multicentre, open-label, randomised trial
Sex Differences in Prognostic Markers: Exploring Outcome Variability After Mechanical Thrombectomy in Large Vessel Occlusion Stroke
 
לרוב מדברים על הטיה במחקר רפואי בצורה איכותית ולא כמותית, אך אפשר גם לנסות לכמת אותה. דרך פשוטה יחסית לכימות הטית בחירה על התוצאה היא להסתכל על טבלה מס' 1 במאמר ולהשתמש במידע חיצוני בנוסף. בטבלה מס' 1 נוכל לבדוק פער באחוזים בין שתי הקבוצות בגורם סיכון מסוים. למשל, במחקר שנדבר עליו בפרק זה אפשר לראות הבדל בשיעור הנשים בין שתי זרועות המחקר. את ההבדל הזה ניתן להכפיל בהשפעה של גורם הסיכון על התוצא. את השפעת גורם הסיכון על התוצאה נדע מתוך מחקרים אחרים, וגם אותה נחשב כפער (באחוזים) בתוצא בין אנשים עם גורם הסיכון לבין אנשים ללא גורם הסיכון, למשל מהו הפער בין נשים לגברים בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי. המכפלה הזו מאפשרת לכמת את השפעת ההטיה על תוצאות המחקר, ולבדוק האם מידה כזו של השפעה תשנה את המסקנות במחקר או את המובהקות של התוצאות. לדוגמה, במחקר שדברנו עליו ההבדל בשיעור הנשים בין שתי הקבוצות היה 7%, ובמחקר אחר היה נראה שההבדל בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי בין גברים לנשים היה 16% (יש לציין שמדובר במחקר בודד שציטטתי רק כדי להדגים את העקרון ואינו בהכרח מייצג!). מכפלת שני מספרים אלו היא 1.2%, וזו מידת ההשפעה המשוערת של ההטיה על התוצא. האם הטיה כזו היא בעלת משמעות? כיוון שבמחקר העקרי הפחתת הסיכון המוחלטת (ARR ) בעזרת התרומבקטומיה הייתה 16%, אפשר להעריך שללא חוסר האיזון בין הקבוצות הפחתת הסיכון המוחלטת הייתה רק 14.8%. במקרה הזה, הכימות של ההטיה מאפשר לנו לראות שלא מדובר בהטיה שמשפיעה על מסקנות המחקר.
 
Quantification of bias
Absolute risk reduction
Thrombectomy
TENSION trial

לרבד ולאזן

How many stratification factors are "too many" to use in a randomization plan?
Stratified randomization for clinical trials
Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging
 
רנדומיזציה תפעל פחות טוב כאשר מדובר במספר משתתפים קטן (או בניתוח ביניים עם מספר משתתפים קטן). במצב זה גם רנדומיזציה טובה יכולה לייצר שתי קבוצות שונות אחת מהשניה. ריבוד, סטרטיפיקציה, באה לנסות לפתור בעיה זו. הריבוד יעיל כאשר הוא מתבצע עם בלוקים, שיטה שבה האנשים ברובד מסוים (למשל, צעירים) יתחלקו בצורה שווה בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הטיפול. ריבוד של משתנים רבים מדי עלול לייצר רבדים קטנטנים, שבהם חלוקה שווה בין הקבוצות לא תמיד אפשרית, ולכן כדאי לצמצם את מספר המשתנים עבורם יש ריבוד למשתנים בודדים- אלו עם ההשפעה הצפויה הגדולה ביותר. כאשר יש צורך בריבוד עבור משתנים מרובים אפשר להשתמש במזעור (מינימיזציה) בזמן הרנדומיזציה, או ברגרסיה רבת משתנים בשלב ניתוח הנתונים.
Small sample size
Interim analysis
Stratification
Permuted blocks
Minimization