רפואה נתמכת ראיות

עושים אבחנה

בתהליך האבחון יש שימוש הן בתהליכים מהירים שרובם אינם מודעים והן בתהליך סדור ומחושב שיכול להתבסס על אנטומיה ופיזיולוגיה או על הכרות עם אבחנה מבדלת ותסריטי מחלה שונים. אינטואיציה משמשת הן לזיהוי תבנית שחוסך את הצורך בתהליך סדור, והן לשינוי התהליך הסדור עצמו. טעויות בתהליכים אלו יכולות לנבוע ממקורות רבים: הטיות כמו הטיית עיגון, אבחנה מבדלת שאינה כוללת את האבחנה הנכונה, הכרות חלקית עם תסריטי מחלה, בדיקות כוזבות ועוד.
 

מה זאת אבחנה

אנחנו רושמים "אבחנה" של דלקת גרון. בפרק זה ננסה להבין את המושג. אבחנה היא סיווג, שמנסה לקלוע למחלה הקיימת אצל מטופל, ומשמשת אותנו לקבלת מידע על הפרוגנוזה, ולהכוונה לטיפול המומלץ.

לא כדאי לחפש

Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial
 
Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial
 
Effect of Screening on Ovarian Cancer Mortality. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial
שני מחקרים עם תוצאות מעט סותרות:
Psychological outcomes of familial ovarian cancer screening: No evidence of long-term harm
Investigating harms of testing for ovarian cancer – psychological outcomes and cancer conversion rates in women with symptoms of ovarian cancer: A cohort study embedded in the multicentre ROCkeTS prospective diagnostic study
 
 למרבה ההפתעה, בדיקת סקר שתיאורטית הייתה אמורה לזהות את סרטן השחלה בשלב מוקדם ולאפשר טיפול טוב יותר לא הביאה לירידה בתמותה מהמחלה. במצב כזה יש להתייחס לשלושת נזקי בדיקות הסקר: אבחון יתר, בדיקות חיוביות כוזבות, ועומס על המטופלת עם מחיר ההזדמנות.
Screening
Ovarian cancer
PLCO study
UKCTOCS study
Randomized controlled trial
Early detection
CA-125
Transvaginal ultrasound
Stage shift
Overdiagnosis
False positive tests
Medical burden
Opportunity cost
 
 

לכמת את ההטיה- ערפלן

 
Postmenopausal Estrogen Therapy and Cardiovascular Disease — Ten-Year Follow-up from the Nurses' Health Study-1991
 
Socioeconomic Position and Hormone Replacement Therapy Use: Explaining the Discrepancy in Evidence From Observational and Randomized Controlled Trials
 
Association of socioeconomic status with premature cardiovascular mortality and its metabolic mediators: evidence from a nationwide cohort study 
           
Quantifying possible bias in clinical and epidemiological studies with quantitative bias analysis: common approaches and limitations
בפרק הזה ננסה להבין בצורה מדויקת יותר את חישוב השפעת ההטיה- הערכה כמותית של ביאס.
נתמקד בהערכה כמותית של ההטיה הנגרמת מערפלן (יש הטיות אחרות עבורן החישוב שונה).
תוצאות מחקרים תצפיתיים תמיד מושפעות מערפלנים שהחוקרים לא הצליחו לנטרל. לכן, אחד הדברים שהכי מעניינים אותנו הוא כימות של השפעת ערפלן על תוצאות מחקר מסוים. בפרק נדבר על נוסחה לכימות של הטיה הנובעת מערפלן בודד. חישוב בעזרת נוסחה זו דורש מספר השערות מושכלות: מהי שכיחות הערפלן בקבוצת החשיפה, מהי שכיחותו בקבוצת הביקורת, ומהי השפעתו על התוצא. אחת מהדרכים לבצע השערות אלו היא להשתמש במידע מתוך מחקרים אחרים. לאחר הכימות של השפעה הערפלן, אפשר להשוות בינה לבין התוצאה העקרית במחקר. השוואה כזו תגלה לנו מהי ההשפעה האמיתית של החשיפה או לפחות תקרב אותנו לכך.
Quantitative bias analysis
Bias formulas
Formula for counfounding
Bounding methods
Probabilistic bias analysis
Socio-economic status
Cardiovascular mortality
Hormone replacement therapy
 

לכמת את ההטיה – ההסבר הפשטני

Endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke with established large infarct (TENSION): 12-month outcomes of a multicentre, open-label, randomised trial
Sex Differences in Prognostic Markers: Exploring Outcome Variability After Mechanical Thrombectomy in Large Vessel Occlusion Stroke
 
לרוב מדברים על הטיה במחקר רפואי בצורה איכותית ולא כמותית, אך אפשר גם לנסות לכמת אותה. דרך פשוטה יחסית לכימות הטית בחירה על התוצאה היא להסתכל על טבלה מס' 1 במאמר ולהשתמש במידע חיצוני בנוסף. בטבלה מס' 1 נוכל לבדוק פער באחוזים בין שתי הקבוצות בגורם סיכון מסוים. למשל, במחקר שנדבר עליו בפרק זה אפשר לראות הבדל בשיעור הנשים בין שתי זרועות המחקר. את ההבדל הזה ניתן להכפיל בהשפעה של גורם הסיכון על התוצא. את השפעת גורם הסיכון על התוצאה נדע מתוך מחקרים אחרים, וגם אותה נחשב כפער (באחוזים) בתוצא בין אנשים עם גורם הסיכון לבין אנשים ללא גורם הסיכון, למשל מהו הפער בין נשים לגברים בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי. המכפלה הזו מאפשרת לכמת את השפעת ההטיה על תוצאות המחקר, ולבדוק האם מידה כזו של השפעה תשנה את המסקנות במחקר או את המובהקות של התוצאות. לדוגמה, במחקר שדברנו עליו ההבדל בשיעור הנשים בין שתי הקבוצות היה 7%, ובמחקר אחר היה נראה שההבדל בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי בין גברים לנשים היה 16% (יש לציין שמדובר במחקר בודד שציטטתי רק כדי להדגים את העקרון ואינו בהכרח מייצג!). מכפלת שני מספרים אלו היא 1.2%, וזו מידת ההשפעה המשוערת של ההטיה על התוצא. האם הטיה כזו היא בעלת משמעות? כיוון שבמחקר העקרי הפחתת הסיכון המוחלטת (ARR ) בעזרת התרומבקטומיה הייתה 16%, אפשר להעריך שללא חוסר האיזון בין הקבוצות הפחתת הסיכון המוחלטת הייתה רק 14.8%. במקרה הזה, הכימות של ההטיה מאפשר לנו לראות שלא מדובר בהטיה שמשפיעה על מסקנות המחקר.
 
Quantification of bias
Absolute risk reduction
Thrombectomy
TENSION trial

לרבד ולאזן

How many stratification factors are "too many" to use in a randomization plan?
Stratified randomization for clinical trials
Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging
 
רנדומיזציה תפעל פחות טוב כאשר מדובר במספר משתתפים קטן (או בניתוח ביניים עם מספר משתתפים קטן). במצב זה גם רנדומיזציה טובה יכולה לייצר שתי קבוצות שונות אחת מהשניה. ריבוד, סטרטיפיקציה, באה לנסות לפתור בעיה זו. הריבוד יעיל כאשר הוא מתבצע עם בלוקים, שיטה שבה האנשים ברובד מסוים (למשל, צעירים) יתחלקו בצורה שווה בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הטיפול. ריבוד של משתנים רבים מדי עלול לייצר רבדים קטנטנים, שבהם חלוקה שווה בין הקבוצות לא תמיד אפשרית, ולכן כדאי לצמצם את מספר המשתנים עבורם יש ריבוד למשתנים בודדים- אלו עם ההשפעה הצפויה הגדולה ביותר. כאשר יש צורך בריבוד עבור משתנים מרובים אפשר להשתמש במזעור (מינימיזציה) בזמן הרנדומיזציה, או ברגרסיה רבת משתנים בשלב ניתוח הנתונים.
Small sample size
Interim analysis
Stratification
Permuted blocks
Minimization

טיפול מאוחר לאירוע מוחי

Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging
 
גם שעות רבות לאחר הופעת התסמינים של אירוע מוחי ניתן לעתים לשפר משמעותית את התוצאה התפקודית בעזרת שליפת קריש הדם בצנתור.
אחד המחקרים שהדגים זאת פורסם ב 2018. המחקר גייס אנשים עם חסימת עורק הקרוטיד הפנימי או העורק המוחי האמצעי, שיכלו להגיע לתרומבקטומיה בין 6 ל 16 שעות לאחר האוטם, ושבהדמיית פרפוזיה אצלם הודגמה רקמת מח איסכמית שעדיין ניתנת להצלה. כל המטופלים קיבלו טיפול תרופתי, ובקבוצת ההתערבות בוצעה גם תרומבקטומיה. לאחר 90 יום שיעור אלו עם שיקום טוב בקבוצת ההתערבות היה 45%, לעומת רק 17% בקבוצת הביקורת. היו הבדלים קטנים בין שתי הקבוצות בבסיס, לרעת קבוצת הביקורת, והמחקר היה פתוח (ללא סמיות)
 
Thrombectomy
Cerebrovascular accident
Middle cerebral artery
Internal carotid artery
Randomized controlled trial
Non-blinded study
Rankin scale

הסי של התחזית

The American Heart Association PREVENT™ Online Calculator
Development and Validation of the American Heart Association’s PREVENT Equations
המחקר הישראלי:
Cardiovascular risk assessment in the 2021 European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention – A Population-Based Validation of SCORE2 and SCORE-OP
SCORE2 cardiovascular risk prediction models in an ethnic and socioeconomic diverse population in the Netherlands: an external validation study
Validation of Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (SCORE2) and SCORE2-Older Persons in the EPIC-Norfolk prospective population cohort
Single High-Sensitivity Point-of-Care Whole-Blood Cardiac Troponin I Measurement to Rule Out Acute Myocardial Infarction at Low Risk
 
הסי-סטטיסטיק מודד יכולת הפרדה של כלי לחיזוי. מתוך כל הזוגות ברי ההשוואה, שבהם משתתף אחד חלה ומשתתף שני לא חלה (או חלה מאוחר יותר), באיזה אחוז הכלי אכן נתן ציון גבוה יותר (גרוע יותר) למשתתף הראשון. הוא דומה מאוד לשטח תחת העקומה המשמש למדידת יכולת ההפרדה של בדיקה אבחנתית, וגם לאחוז המקרים בהם פרשן ספורט נתן מראש ציון גבוה יותר למשתתפת שתנצח במשחק הטניס לעומת הציון לזו שתפסיד. במודלים לחיזוי, משתמשים בסי-סטטיסטיק ולא בשטח תחת העקומה. הסיבה היא משך המעקב השונה עבור כל אחד מהמשתתפים, ונתונים הכוללים גם זמן עד אירוע המחלה.
ערך של הסי מעל 0.9 נחשב יכולת הפרדה מצוינת, ועריך שבין 0.7 ל 0.8 נחשב כיכולת הפרדה סבירה.
Discrimination
Harrell’s c index= “c-statistic”
AUROC-area under the ROC curve
PREVENT score for predicting cardiovascular disease

חשבנו שהאבחנה נכונה אבל

Common Diseases in Clinical Cohorts — Not Always What They Seem
במבוגרים עם מחלת מעי דלקתית, טרשת נפוצה או דרמטיטיס אטופי, האם אולי מדובר באבחנה אחרת, נדירה? כאשר בוצע ריצוף גנים רלוונטים, התגלו אצל שיעור לא זניח מחולים אלו מחלות גנטיות נדירות שמסבירות את התסמינים. מדובר באחוז עד חמישה אחוז, תלוי במדגם שנבדק ובמחלה. ייתכן שבחלק מהמקרים המחלה הגנטית נוספת לאבחנה הנכונה, אך בחלק אחר מדובר בטעות אבחנתית. טעות אבחנתית כזו יכולה להוביל לטיפול מיותר ולהחמצת הזדמנויות טיפול טובות יותר, ויש לטעות כזו גם השלכות על מחקר רפואי. ניתן לגלות את האבחנה הנכונה בעזרת ריצוף של גנים הקשורים לתפקוד המערכת הרלוונטית, חיפוש שינויים נקודתיים באותם גנים, והערכה האם מדובר בשינויים פתוגניים.
SNV- single nucleotide variation
Rare genetic diseases
likely pathogenic variant
OMIM
UK biobank
Multiple sclerosis
Inflammatory bowel disease
Atopic dermatitis
CVID- Common Variable Immunodeficiency
Ichthyosis vulgaris
CADASIL
 

החזאי והזיזים

 
Use of Brier score to assess binary predictions
Expert-Level Detection of Epilepsy Markers in EEG on Short and Long Timescales
המאמר המקורי של בראייר:
VERIFICATION OF FORECASTS EXPRESSED IN TERMS OF PROBABILITY
 הן במודל בינה מלאכותית והן כאשר מדובר על בדיקה אבחנתית שמבצעת תחזית ונותנת את התוצאה באחוזים, ניתן לבדוק את הקליברציה גם בעזרת ציון בראייר, שנקבע לפי ההפרש בין התחזית עבור תצפית מסוימת לבין התוצאה בפועל. גם התחזית וגם התוצאה נמדדות באחוזים, או בשבר עשרוני, אך לעומת התחזית שיכולה להיות כל מספר בין 0 ל 1, התוצאה בפועל כאשר מדובר על תוצא דיכוטומי יכולה להיות רק אחד משני הערכים- או 0 או 1. ציון בראייר משתמש בהפרשים האלו, עבור כל התצפיות, וממצע אותם. ככל שהבדיקה היא עם קליברציה טובה יותר, הציון יהיה קטן יותר. לרוב גרף קליברציה טוב יגיע יחד עם ציון בראייר נמוך (טוב), אך לא תמיד.
Brier score
Calibration
Machine learning
Training set
Validation set
EEG
Spikes